스타틴과 시너지 효과 낼 두 가지 신약은?

[메디칼업저버 박선혜 기자] 스타틴과 병용할 수 있는 새로운 이상지질혈증 치료제로 '인클리시란'과 '벰페도익산'이 주목받고 있다.

두 신약은 임상연구를 통해 LDL-콜레스테롤을 상당히 낮출 수 있다고 확인되면서, 기존 치료제로 극복하지 못한 지질저하 치료의 언맷니즈(unmet needs)를 충족할 수 있을 것으로 기대가 모인다.

경북대병원 이장훈 교수(순환기내과)는 16~17일 온라인으로 열린 '2021 춘계심혈관통합학술대회'에서 'Update on anti-atherosclerotic agents'를 주제로 17일 발표했다.

현재 임상에서는 1차 치료제인 스타틴을 기반으로 비스타틴 계열을 병용하는 지질저하 치료가 이뤄지고 있다. 비스타틴 계열 치료제는 에제티미브, PCSK9 억제제 등이 대표적이다. 그러나 치료제의 발전에도 불구하고 여전히 충족되지 않은 언맷니즈가 존재한다. 

이 교수는 "스타틴은 이상반응, 순응도 등 측면에서 한계가 있다. 이를 극복하고자 에제티미브를 병용하고 있지만 만족할만한 임상적 결과가 나타나지 않고 있다"며 "또 PCSK9 억제제는 고비용이며 주사제라는 점에서 환자들이 부담을 느낀다. 지질저하제가 발전했지만 여전히 채워야 할 언맷니즈가 있다"고 지적했다. 

이 같은 한계점을 극복하고자 다양한 타깃을 표적한 치료제들이 개발 중이다. 그 중 인클리시란과 벰페도익산은 임상적으로 의미 있는 결과를 보고해 스타틴과 시너지 효과를 낼 신약으로 떠오르고 있다.

인클리시란은 siRNA 기반 치료제로 간세포에서 PCSK9 생성을 억제해 혈중 LDL-콜레스테롤을 낮춘다. 첫 치료 후 3개월째에 투여하며 이후 6개월 간격으로 투약한다.

인클리시란의 임상연구는 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 환자 대상 ORION-9, 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD) 환자 대상 ORION-10, ASCVD 환자와 위험인자 동반 환자를 종합적으로 분석한 ORION-11 등이 대표적이다.

이와 함께 최근에는 세 가지 연구를 통합분석(pooled analysis)한 결과가 공개됐다(J Am Coll Cardiol 2021;77(9):1182~1193).

510일째 LDL-콜레스테롤 변화를 분석한 결과, 인클리시란 투여군은 기저치 대비 약 50% 감소했다. 수치상으로 LDL-콜레스테롤이 약 50mg/dL까지 조절될 수 있다고 분석됐다. 게다가 6개월 간격으로 한 번 투약에도 불구하고 LDL-콜레스테롤이 낮은 수준으로 유지됐다.

이 같은 효과를 스타틴과 비교하면, LDL-콜레스테롤 70mg/dL 미만에 도달한 환자는 스타틴 단독 시 100명당 14명이지만 스타틴과 인클리시란 병용 시 100명당 76명으로 추산된다. 

인클리시란의 이상반응으로 주사부위반응과 기관지염 등이 확인되나, PCSK9 억제제와 비교해 이상반응이 더 빈번하게 발생한다는 보고는 없다. 

그러나 심혈관 예후를 평가한 연구가 없는 점은 한계다. 현재 인클리시란의 심혈관 예후를 확인하기 위한 장기간 임상3상인 ORION-4가 진행되고 있으며, 이 결과에 따라 운명이 결정될 것으로 전망된다.

그는 "인클리시란이 가진 문제는 심혈관 예후 연구가 없다는 것"이라며 "또 지난해 미국식품의약국(FDA) 승인이 거절된 바 있고, 아직 비용도 정해지지 않았다. 2025년에 ORION-4 결과가 발표될 예정으로, 이후에 인클리시란의 위치가 정해질 것으로 예상한다"고 밝혔다. 

벰페도익산은 스타틴 관련 근육증상 문제를 해결할 수 있는 치료제로 기대가 모이고 있다. 

벰페도익산은 경구용 아데노신 3인산염-구연산염 분해효소(ATP Citrate Lyase, ACL) 억제제로 전구약물(prodrug)로 작용한다. 스타틴이 HMG-CoA 환원효소를 억제한다면, 벰페도익산은 그 상위 단계인 ACL을 억제한다. 이 효소는 간에서만 발견되며 근육에는 존재하지 않아, 스타틴 관련 근육증상을 상당히 줄일 것으로 예상된다. 

벰페도익산은 CLEAR 시리즈가 대표적 임상3상이다. LDL-콜레스테롤 100mg/dL 이상인 스타틴 불내성 환자 대상의 CLEAR Tranquility 결과에 의하면, 벰페도익산+에제티미브 병용 시 LDL-콜레스테롤이 28.5% 감소했다(Atherosclerosis 2018;277:195~203). 

또 CLEAR Serenity에서는 벰페도익산 단독요법만으로도 스타틴 불내성 환자의 LDL-콜레스테롤을 20% 이상 낮출 수 있었다(J Am Heart Assoc 2019;8(7):e011662). 

아울러 CLEAR Wisdome 결과, LDL-콜레스테롤 70mg/dL 이상인 ASCVD, HeFH 등 심혈관질환 고위험군도 최대 내약용량 지질저하제 치료에 더해 벰페도익산을 병용하면 LDL-콜레스테롤이 13.9~17.4% 감소했다(JAMA 2019;322(18):1780~1788).

안전성 측면에서는 통풍과 60세 이상에서 건파열(tendon rupture) 등이 보고된다. 

그는 "최근 벰페도익산/에제티미브 복합제로 LDL-콜레스테롤을 36%, 고감도 C-반응단백(hsCRP)을 35% 낮출 수 있다고 보고됐다"며 "지난해 2월 벰페도익산과 벰페도익산/에제티미브 복합제가 FDA 승인을 받았고, 2019년 유럽심장학회(ESC)·동맥경화학회(EAS) 가이드라인에서는 벰페도익산을 잠재적 새로운 치료제(potential novel therapy)로 언급했다"고 설명했다.

그러나 벰페도익산도 심혈관 예후를 평가한 연구가 없는 상황. 

그는 "현재 심혈관 예후에 대한 CLEAR Outcomes가 진행 중이다. 이 연구가 중요하다"며 "연구 종료가 얼마 남지 않았다고 알고 있다. 좋은 결과가 발표된다면 이상지질혈증 치료제로서 한 자리를 차지할 것으로 예상한다"고 전망했다.