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심부전·심근경색 환자에서 Carvedilol 사용
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[1호] 승인 2016.12.16  09:36:48
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좌장 권현철
성균관의대 교수
삼성서울병원
순환기내과
 
좌장 최기준
울산의대 교수
서울아산병원
심장내과

최근 개최된 2016 세계고혈압학회에서 '심부전·심근경색 환자에서 Carvedilol 사용'을 주제로 심포지엄이 진행됐다. 성균관의대 권현철 교수와 울산의대 최기준 교수가 좌장을 맡은 가운데 계명의대 한성욱 교수와 서울의대 한정규 교수가 차례로 강연한 뒤 질의응답이 이어졌다. 본지에서는 이날의 강연 및 질의응답 내용을 요약·정리했다.





Carvedilol의 항부정맥 효과
 

   
한성욱
계명의대 교수
계명대동산의료원
심장내과

심부전 환자에서 Carvedilol의 생존율 향상 효과
Carvedilol은 다양한 중증도의 심부전 환자에서 생존율 향상 효과가 입증된 베타차단제다. 경증~중증 심부전 환자를 대상으로 한 US carvedilol HF trials program에서 12개월 추적관찰 결과 65%의 사망률 감소 효과를 나타냈고(N Engl J Med. 1996;334:1349), 중증 심부전 환자를 대상으로 한 Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) 연구에서는 평균 316일 추적관찰로 35%의 위험 감소 효과를 입증했다(N Engl J Med. 2001;344:1651). 두 연구 모두 carvedilol 투여군의 현저한 생존율 개선으로 인해 조기 종료됐다.

Carvedilol Post-Infarct Survival Control in Left Ventricular Dysfunction (CAPRICORN) 연구는 급성심근경색(acute myocardial infarction, AMI) 과거력이 있고 좌심실박출량이 40% 이하인 환자 1,959명을 carvedilol군(n=975) 또는 위약군(n=984)으로 무작위 배정해 평균 1.3년 동안 그 예후를 비교했다. 대상자의 98%가 안지오텐신전환효소(angiotensin converting enzyme, ACE) 억제제를 복용하고 있었고, 모든 원인 사망과 심혈관질환으로 인한 입원을 1차 평가항목으로 설정했다.

연구 결과 1차 평가항목의 복합 발생률에서는 두 군 간 유의한 차이가 나타나지 않았지만, 모든 원인 사망은 carvedilol군이 위약군 대비 23% 낮은 것으로 나타났다(p=0.031). 또한 2차 평가항목인 심혈관질환 사망, 모든 원인 사망 및 비치명적 심근경색에 대해서도 carvedilol군이 위약군 대비 각각 25, 29% 낮았다(각각 p=0.024, p=0.002). 이러한 결과를 통해 ACE 억제제와 병용한 carvedilol 치료가 모든 원인 사망 및 비치명적 심근경색 발생을 추가적으로 감소시킴을 알 수 있다(Lancet. 2001;357:1385-90).


AMI 후 Carvedilol의 항부정맥 효과
AMI 후 심실 및 심방세동의 발생은 매우 흔하며 불량한 예후와 관련 있다. CARPRICORN 연구에 참여한 환자를 대상으로 carvedilol의 항부정맥 효과를 알아본 연구에서는 AMI 발생 후 2년까지의 부정맥 발생을 추적관찰했다.

연구 결과 심방부정맥(세동, 조동)은 위약군의 5.4%, carvedilol군의 2.3%에서 발생해 carvedilol 투여 시 위험도가 59% 감소했고(p=0.0003), 심실부정맥(세동, 조동, 빈맥)은 위약군의 3.9%, carvedilol군의 0.9%에서 발생해 carvedilol이 위험도를 76% 감소시켰다(p<0.0001). 이 연구는 AMI 후 ACE 억제제와 병용한 carvedilol 투여가 강력한 항부정맥 효과가 있다는 것을 입증했으며 심방부정맥뿐만 아니라 심실부정맥 발생까지도 예방하는 것을 밝혀냈다(J Am Coll Cardiol. 2005;45:525-30).


MADIT-CRT 연구 및 메타분석 연구
Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial With Cardiac Resynchronization Therapy (MADIT-CRT)는 좌심실부전(좌심실박출량 ≤ 30%) 및 QRS 간격 ≥ 130 ms를 보이는 1,820명의 환자를 carvedilol군과 metoprolol군으로 무작위 배정해 심부전으로 인한 입원과 사망, 심실부정맥 발생을 비교했다. 연구 결과 1차 평가항목인 심부전으로 인한 입원과 사망은 carvedilol군에서 metoprolol군 대비 30%의 감소를 보였고(p=0.001), 심실부정맥 역시 carvedilol군이 metoprolol군보다 낮은 발생률을 보였다(HR 0.80, p=0.050, J Am Coll Cardiol. 2013;61:1518)<그림 1>.
 

   
 

삽입형 제세동기를 장착한 환자들에서 심실빈맥이나 심실세동이 아님에도 부적절한 전기충격(inappropriate shock)이 발생하는 것은 삶의 질 저하와 사망률 증가와 관련 있어 임상적으로 큰 문제가 된다. MADIT-CRT에 대한 하위군 분석을 시행한 연구에서 제세동기를 장착한 하위군(n=1,790)을 대상으로 metoprolol과 carvedilol 투여 시 부적절한 항빈맥조율(antitachycardia pacing, ATP)의 빈도를 비교했다. 연구 결과 carvedilol군은 metoprolol군 대비 부적절한 ATP 및 쇼크 발생이 36% 낮은 것으로 나타났으며 특히 심방세동으로 인한 부적절한 치료 발생의 위험은 metoprolol 대비 50% 낮았다(J Am Coll Cardiol. 2013;62:1343).

메타분석 연구를 통해서도 심장수술 후 나타나는 심방세동(postoperative atrial fibrillation, POAF)을 예방하는 carvedilol의 효과가 밝혀졌다. 6건의 비교연구, 전체 765명의 대상자가 포함된 메타분석 연구 결과 carvedilol은 POAF의 발생을 대조군(위약 또는 metoprolol) 대비 51% 감소시키는 것으로 나타났다(p<0.001, PLoS One. 2014;9:e94005).

Carvedilol의 항부정맥 기전
Carvedilol이 심실빈맥에 가장 효과적인 베타차단제인 것은 여러 임상연구에서 이미 밝혀졌다. 그 구체적인 기전은 알려지지 않았지만 베타차단 작용과 더불어 근소포체(sarcoplasmic reticulum, SR) 내 칼슘 과저장에 의한 칼슘 방출(store overload induced Ca2+ release, SOICR)을 억제해 나타나는 것으로 추측된다.

SR로부터 칼슘이 방출되는 기전은 두 종류가 있는데, 한 가지는 세포질의 칼슘 농도 상승에 의한 칼슘 방출(Ca2+ induced Ca2+ release, CICR)로 정상적인 심근 수축과 관련 있고, 또 다른 기전은 SOICR로 조기 후탈분극(early after depolarization, EAD) 및 지연 후탈분극(delayed after depolarization, DAD)과 관련 있다.

Cathecholamine 또는 stress에 의해 SR 내 칼슘 농도가 급격히 상승하더라도 SR의 ryanodine 수용체(ryanodine receptor, RyR) 2가 정상일 때는 SOICR의 역치까지 도달하지 않아 칼슘의 과다방출(spillover)이 발생하지 않을 수 있지만, catecholamine성 다형심실빈맥(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, CPVT) 환자에서 나타나는 RyR2 돌연변이는 SOICR의 역치를 감소시켜 칼슘이 과다방출돼 부정맥을 일으킬 수 있다. 


RyR2가 정상인 경우라도 베타-아드레날린성 자극, digitalis 독성, 세포 밖 Ca2+ 농도의 상승, 빠른 심박수 등에 의해 SOICR가 발생해 부정맥이 유도될 수 있다. 생리학적으로 SOICR가 발생하면 세포질의 칼슘 농도 증가, Na+/Ca2+ exchanger (NCX) 활성, 잠시 동안의 전류 유입, DAD가 순차적으로 나타나며 부정맥이 유발된다. 

RyR2 돌연변이를 통해 SOICR 및 CPVT가 발생한 쥐에서 14개 베타차단제의 효과를 관찰한 결과 carvedilol이 유일하게 SOICR를 95% 이상 억제하는 것으로 밝혀졌다. Carvedilol의 베타차단작용을 배제한 유도체(VK-II-86)를 이용한 연구 결과에서도 쥐에서의 항부정맥 효과가 일관적으로 나타났다. 이를 통해 carvedilol의 항SOICR 효과는 베타차단 효과에 의한 것이 아니라 독립적으로 RyR2에 작용해 나타나는 것으로 밝혀졌다(Nat Med. 2011;17:1003-9).

결론
Carvedilol은 SR의 RyR2에 작용해 SOICR를 억제하며, SOICR 억제와 베타차단을 통해 항부정맥 효과를 나타내는 것으로 보인다. 이러한 carvedilol의 독보적 항부정맥 효과는 여러 임상시험을 통해 입증됐다.


혈관확장성 베타차단제 Carvedilol의 이점
 

   
한정규
서울의대 교수
서울대병원
순환기내과

AMI에서 베타차단제의 사용지침
베타차단제는 심근경색(myocardial infarction, MI) 환자의 심근 산소요구량을 감소시키고 심실부정맥과 심실리모델링을 개선하는 효과가 있다.

또한, 교감신경 활성을 낮추고 죽상의 진행을 막아 MI 치료에서 필수적인 약제로 여겨진다. 2013년 미국심장학회/미국심장협회의 ST분절상승 심근경색(ST-elevation myocardial infarction, STEMI) 진료지침에서는 금기가 아닐 경우 STEMI 발생 24시간 안에 경구용 베타차단제 투여를 시작하도록 권고하고, 2012 유럽심장학회 진료지침 역시 STEMI 환자에게 입원 중과 퇴원 후 베타차단제 투여를 권고한다.

하지만 STEMI 환자에서 베타차단제 장기투여가 이점이 있는가에 대해서는 논란이 있다. 근거가 되는 임상시험 대부분이 현대의 재관류술(reperfusion therapy) 도입 이전에 시행됐고 재관류술 도입 후에는 관련 연구가 매우 적기 때문이다.


재관류술 도입 이전의 베타차단제 임상시험
1985년 발표된 Metoprolol in Acute Myocardial Infarction (MIAMI) 연구에서 MI 발생 24시간 안에 metoprolol 15 mg을 정맥투여하고 15일간 1일 200 mg 이상을 경구 투여한 환자군(n=2,877)이 고위험군 사망률에서 대조군(n=2901) 대비 이점을 보였다. 1986년 발표된 International Study of Infarct Survival (ISIS)-1은 atenolol 5~10 mg을 정맥주사 후 7일간 100 mg을 경구 투여한 뒤 1년간 추적관찰했는데, 첫 7일간의 누적 사망률 감소 효과가 1년까지도 유지됐다.

1999년 발표된 메타분석 연구에서는 MI에서 여러 약제의 장기투여 효과를 비교했다. 그 결과 2년간 환자 1명의 사망을 막기 위해 치료해야 할 환자수(number needed to treat, NNT)는 베타차단제가 42명, 항혈전제가 153명, 스타틴이 94명, 4주간의 혈전용해치료 및 아스피린 복용이 24명, warfarin 치료가 63명으로 나타났다(BMJ. 1999;318:1730-7).


재관류술 도입 후 베타차단제 장기 사용 논란
Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial (COMMIT)에서 증상 발현이 24시간 이내인 AMI의심환자를 무작위 배정해 metoprolol을 15분간 15 mg 정맥주사한 뒤 1일 1회 200 mg을 경구 투여하거나 위약을 투여한 결과 사망, MI 재발, 심정지의 복합발생에서 metoprolol군과 위약군 간 유의한 차이가 없었다(Lancet. 2005;366:1622-32). Reduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH) 등록 환자를 MI 과거력이 없는 관상동맥질환군(n=12,012), MI 과거력이 있는 군(n=14,043), 관상동맥질환 위험인자만 가진 군(n=18,653)으로 분류해 평균 44개월간 추적관찰한 결과에서도 베타차단제를 사용한 군과 사용하지 않은 군 간 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다(JAMA. 2012;308:1340-9).

또한 재관류술 도입 이전과 이후로 나눠 MI 환자에서 베타차단제 투여의 효과를 평가한 임상시험들을 메타분석한 연구결과, 재관류 도입 전에는 베타차단제 사용이 사망 위험을 감소시키는 것으로 나타났으나 재관류술 도입 후에는 이익이 없는 것으로 나타났다(Am J Med. 2014;127:939-53).


그런데 연구 대상자의 45% 정도가 혈전용해술, 1차 혈관성형술을 받고 98% 정도가 ACE 억제제를 복용한 CAPRICORN 연구에서는 carvedilol의 이점이 나타났고, 한국인 AMI 환자에 대한 등록연구인 Korea Acute Myocardial Infarction Registry (KAMIR), Korea Working Group of Myocardial Infarction (KorMI) 자료를 바탕으로 1차 경피적관상동맥중재술(percutaneous coronary intervention, PCI)을 받은 STEMI 환자를 분석한 결과 베타차단제의 생존율 상승 효과가 나타났다(J Am Coll Cardiol Intv. 2014;7:592-601).

Cardiovascular Risk and Identification of Potential High-risk Population in Acute Myocardial Infarction (COREA-AMI) 연구에서 좌심실박출량 50% 이상의 PCI 시행 환자를 대상으로 3년째의 베타차단제 효과를 조사한 결과도 베타차단제를 투여했을 때 모든 원인 사망과 심장 관련 사망의 발생 위험이 낮음을 보였다(Heart. 2014;100:492-9).


혈관확장성 베타차단제의 이점
중심혈압은 심혈관사건 발생과 밀접한 상관관계가 있다. 기존 베타차단제는 상완동맥혈압과 중심혈압에 상이한 효과를 나타내며, 여러 항고혈압제 중에서도 베타차단제만이 유일하게 중심혈압을 높인다(Eur Heart J. 2014;35:1719-25).

하지만 혈관확장성 베타차단제는 기존의 베타차단제와 달리 알파1차단 효과가 있어 중심혈압과 심혈관 사건 위험을 낮추는 것으로 알려졌다. Atenolol, metoprolol, bisoprolol 및 propranolol 등을 포함하는 기존의 베타차단제는 심장박출량을 감소시키는 기전으로 혈압을 낮추는 반면 carvedilol과 같은 혈관확장성 베타차단제는 체순환혈관저항(systemic vascular resistance)을 낮추는 기전을 추가적으로 가진다(Cardiovasc Drugs Ther. 1996;10:113-7, Expert Rev Cardiovasc Ther. 2009;7:483-98).


또한 혈관확장성 베타차단제는 대사적 이점도 있다. Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives (GEMINI) 연구에서 carvedilol과 metoprolol이 대사과정에 미치는 영향을 비교한 결과 metoprolol군의 HbA1c 수치는 기저치 대비 0.15% 증가한 반면, carvedilol군은 HbA1c 수치가 증가하지 않았다(JAMA. 2004;292:2227-36).

2011년 11월부터 2015년 11월까지 KAMIR에 등록된 환자 중 PCI를 받은 AMI 환자 7,127명을 대상으로 연구를 진행했다. 혈관확장성 베타차단제군은 3,482명, 기존 베타차단제군은 3,645명이었고 carvedilol 44.9%, nebivolol 4.0%, bisoprolol 49.3%, metoprolol 1.8%의 사용 비율을 나타냈다. 결국 carvedilol과 bisoprolol의 직접(direct) 비교라고 볼 수 있으며 연구 결과 혈관확장성 베타차단제군은 기존 베타차단제군 대비 심장 관련 사망 위험이 38% 감소했고(p=0.028)<그림 2>, 심장 관련 사망과 MI 재발 및 혈관재개통술의 복합 발생률은 24% 감소했다(p=0.026).

 

   
 

결론
재관류술 도입 이후 베타차단제 장기투여가 임상적으로 유익한지에 대해 논란이 있다. 그러나 COMMIT 연구와 CAPRICORN 연구의 상반된 결과에서 보듯이 심인성 쇼크의 위험이 높은 환자군은 제외하고, 투약시 환자 상태에 적합한 용량을 주의 깊게 정하는 것이 베타차단제의 효과를 극대화시키는 데 중요할지 모른다. 특히 혈관확장성 베타차단제는 중심혈압과 당대사에 미치는 악영향이 없어 AMI 환자에서 예후를 호전시키는 데 도움이 될 것으로 기대된다.



Q&A

Q: Carvedilol의 항부정맥 효과가 심방 및 심실부정맥에 모두 이점이 있다고 하셨는데 둘 중 어느 것에 더 효과적인지 궁금합니다.

A: 심방세동과 심실세동을 나눠 비교한 연구는 없는 것으로 알고 있습니다. Carvedilol의 베타차단 효과를 배제하고 항부정맥 효과를 관찰하기 위해 유도체를 만들어 실험한 결과 유도체는 심실부정맥에 대한 효과가 더 우수한 것으로 나타났습니다. 하지만 유도체와 carvedilol은 사용용량 차이가 꽤 컸기 때문에 이를 임상에 적용하기에는 무리가 있습니다. 

Q: 추후 베타차단제 연구에서 중요하게 다뤄야 할 점이 있다면 무엇입니까?

A: 베타차단제의 이상사례를 최소화하기 위한 용량 적정과 치료 시작 시기 및 적절한 정맥주사 용량을 확립하는 것이 필요하다고 생각합니다.

정리·메디칼라이터부
사진·김민수 기자

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