최근 세계고혈압학회 학술대회 2016에서 '신규 ARB/CCB 복합제를 이용한 고혈압 관리 전략'을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 좌장은 고려의대 박창규 교수가 맡았으며 한림의대 조상호 교수, 연세의대 홍그루 교수, 한양의대 신진호 교수가 차례로 강연한 후 질의응답이 이어졌다. 본지에서는 이날의 강연과 질의응답 내용을 간략히 정리했다.








최적의 혈압 수치와 Telmisartan/S-Amlodipine 복합제의 유용성
 

엄격한 혈압 조절의 효과
항고혈압 약물 치료가 심혈관질환의 위험도를 감소시켜준다는 것이 밝혀졌지만 여전히 혈압을 어디까지 감소시켜야 하는지 불확실한 상태다. 이런 상황에서 Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT)은 엄격한 혈압 조절(목표 수축기 혈압 < 120 mmHg)이 기존의 표준 혈압 조절(목표 수축기 혈압 < 140 mmHg)보다 효과가 우월한지 확인하기 위해 진행됐다.

50세 이상, 수축기 혈압 130 ~ 180 mmHg이면서 뇌졸중을 제외한 심혈관질환, 만성 신질환(사구체여과율 20 ~ < 60 mL/min/1.73㎡), 심혈관질환 10년 위험도에 대한 Framingham 위험점수 15% 이상, 75세 이상 등의 추가적인 심혈관질환 위험인자 중 하나 이상에 해당하는 환자가 대상이 됐다. 당뇨병이나 울혈심부전이 있는 환자는 제외됐으며 9,361명이 엄격한 치료군과 표준 치료군으로 무작위 배정됐다.

1차 평가항목은 심혈관질환으로 인한 사망, 심근경색, 급성관상동맥증후군, 뇌졸중, 급성 대상부전 심부전 등의 복합적 심혈관질환 발생이었다. 연구 결과 엄격한 치료군이 표준 치료군에 비해 1차 평가항목의 발생률이 약 25% 낮았고(1.65 vs. 2.19%/year, p<0.001)<그림 1>, 총 사망률도 엄격한 치료군이 표준 치료군에 비해 약 27% 낮았다. 이러한 두 군 간의 현저한 결과 차이로 인해 연구는 조기 종료됐다.
 

다만, 엄격한 치료군은 기존에 만성 신질환이 없었던 환자들 중 사구체여과율이 30% 이상 감소된 비율과 저혈압, 실신, 전해질이상 등의 이상사례 발생률이 표준 치료군보다 높았다. 그러나 전체적으로 엄격한 혈압 조절의 혜택이 잠재적인 위험보다 크다고 결론 내렸다(N Engl J Med. 2015;373:2103-16).

또한 고혈압, 혈관질환, 신질환, 당뇨병 또는 다른 위험인자들을 가지고 있는 환자들을 대상으로 한 연구 17개(총 피험자 수 44,380명)를 메타분석한 결과, 주요 심혈관 사건들에 대해 엄격한 혈압 관리가 덜 엄격한 혈압 관리보다 우월한 효과를 나타냈다. 주요 심혈관 사건들을 항목별로 분석해보면 심근경색이나 뇌졸중의 경우 엄격한 치료가 유의하게 우월한 효과를 보였고, 다른 주요 혈관 사건, 신기능, 사망률에 대해서는 통계적 유의성은 없었지만 엄격한 치료가 더 우월한 경향을 보였다.

연구 규모, 환자 평균 연령, 추적관찰 기간, 심혈관 사건 발생률, 당뇨병 유무, 만성 신질환의 유무로 연구들을 분류한 하위 분석에서도 모든 하위군에 대해 엄격한 혈압 조절이 덜 엄격한 혈압 조절보다 주요 심혈관 사건의 발생률이 더 낮았다(Lancet. 2016;387:435-43).

Telmisartan/S-Amlodipine 복합제 한국인에서의 유용성
한국의 고혈압 환자들을 대상으로 telmisartan/s-amlodipine 복합제의 알려지지 않은 부작용을 조사하기 위해 실제 임상에서 안전성 및 유효성 조사를 진행했다.  본태성 고혈압이 있고 두 가지 항고혈압제로 치료받기에 적합하다고 판단된 환자들을 대상으로 했으며 안전성과 유효성 자료를 모두 가지고 있는 환자 총 1,225명이 분석에 포함됐다. 유효성의 1차 평가항목은 시험 약물 치료를 시작하기 전과 후의 혈압 차이, 목표 혈압의 달성률(< 140/90 mmHg), 목표 이완기 혈압의 달성률(평균 수치 < 90 mmHg 또는 10 mmHg 이상 감소), 목표 수축기 혈압의 달성률(평균 수치 < 140 mmHg 또는 10 mmHg 이상 감소)이었다. 

연구 결과, 이상사례 발생률은 1.27%였고 약물 관련 이상사례 발생률은 0.80%였다. 어지러움, 두통, 저혈압, 기침 등의 이상사례가 관찰됐고 심각한 이상사례 및 약물 관련 심각한 이상사례는 발생하지 않았다. 약물 용량이 증가할수록 이상사례 발생률이 증가했으나 그럼에도 불구하고 모든 용량에서 낮은 발생률을 보였다.

유효성 결과에서는, 복합제 사용 전 평균 144.71 mmHg였던 수축기 혈압이 치료 후 평균 127.96 mmHg로 감소했고(p<0.0001), 이완기 혈압은 평균 86.82 mmHg에서 78.08 mmHg로 감소했다(p<0.0001). 또한 목표혈압 달성률은 83%였으며 반응률(평균 이완기 혈압이 90 mmHg 미만이거나 10 mmHg 이상 감소 또는 평균 수축기 혈압이 140 mmHg 미만이거나 10 mmHg 이상 감소)은 97.45%였다(각각 p<0.0001). 이러한 결과들을 통해 telmisartan/s-amlodipine 복합제는 한국인에서 혈압을 효과적으로 낮추면서 이상사례 발생률이 낮은 안전한 약물임을 알 수 있다.


Candesartan/Amlodipine 복합제의 임상연구 결과

고혈압 치료에서 병용요법의 필요성
고혈압 치료에서 병용요법은 여러 가지 장점을 지닌다. 우선 유효성 측면에서 단독요법보다 목표 혈압에 도달하는 시간이 빠르고 반응률 및 목표혈압 달성률이 더 높으며, 상보적인 계열의 약물을 조합하면 한 가지 약물의 용량을 증가시키는 것보다 5배 이상 효과적이라는 장점이 있다.

또한 대부분의 항고혈압제들이 용량 의존적으로 이상사례를 발생시키므로 병용요법으로 개별 약물들을 저용량으로 복용할 경우 이상사례 발생이 감소된다는 내약성 측면에서의 장점도 있다. 복합제를 사용하면 환자의 복용 부담(pill burden)이 줄어들기 때문에 복약 순응도도 증가한다(J Am Soc Hypertens. 2010;4:42-50). 따라서 대부분의 가이드라인에서 중등증~중증의 고혈압, 고령, 위험도가 높은 환자에 대해 병용요법을 권장하고 있다.

현재 고혈압 치료를 위해 사용되는 병용요법 중 안지오텐신 수용체 차단제(angiotensin receptor blocker, ARB)/칼슘채널차단제(calcium channel blocker, CCB)는 기전상 서로 상승작용을 나타낼 수 있고 두 성분 모두 혈관보호 효과를 가지며, ARB가 CCB로 인한 부종 발생을 감소시킬 수 있는 등 여러 장점을 지닌다(J Hypertens. 2007;25:1105-87, Drugs. 2011;71:2295-305).

특히 candesartan은 강력한 수용체 결합력으로 인해 약물의 반감기가 길고, 심혈관 사망 및 울혈성 심부전, 당뇨병, 뇌졸중 등을 감소시키는 효과를 보였으며(Lancet. 2003;362:759-81, J Hypertension. 2003;21:875-86) statin과의 병용에서도 심혈관질환 예방 효과를 보였다. Amlodipine 역시 statin과의 병용에서 심혈관질환 예방 효과를 보였고, 이러한 근거들을 배경으로 candesartan/amlodipine 복합제가 개발됐다.

Candesartan/Amlodipine 복합제의 3상 임상연구
Candesartan 단독요법으로 혈압이 충분히 조절되지 않은 고혈압 환자들을 대상으로 candesartan/amlodipine 병용요법의 효과와 안전성을 candesartan 단독요법과 비교한 무작위 대조, 이중맹검, 다기관 3상 임상연구가 진행됐다. 환자들을 candesartan/amlodipine 16/5 mg군(C16/A5), 16/10 mg군(C16/A10), candesartan 16 mg군(C16)으로 각각 45명씩 배정했고, 1차 평가항목은 기준치 대비 8주째의 최저 좌위 이완기 혈압(sitting diastolic blood pressure, sitDBP)의 변화였다. 8주째에 측정한 결과 병용요법군이 단독요법군에 비해 sitDBP의 강하 효과가 유의하게 컸다<그림 2>.
 

8주째에 측정한 좌위 수축기 혈압(sitting systolic blood pressure, sitSBP) 강하 효과 역시 병용요법군이 단독요법군에 비해 유의하게 컸다. 목표혈압(sitSBP < 140 mmHg, sitDBP < 90 mmHg) 달성률은 C16/A10군이 68.18%, C16/A5군이 55.56%였던 반면 C16군은 20%에 불과했고, 반응률(sitDBP 감소치 > 10 mmHg, sitSBP 감소치 > 20 mmHg)은 C16/A10군, C16/A5군, C16군이 각각 45.45, 33.33, 17.78%였다. 또한 candesartan/amlodipine 병용요법은 내약성도 우수했으며 candesartan 단독요법과 비교해 이상사례 발생률에 있어서 유의한 차이를 보이지 않았다.

결론적으로 candesartan 단독요법으로 혈압이 충분히 조절되지 않는 환자들에 대해 candesartan/amlodipine 병용요법은 candesartan 단독요법과 비교해 안전성에 차이가 없으면서 우월한 혈압강하 효과를 나타냈다. 이 외에도 새로 개발된 candesartan/amlodipine 복합제는 크기가 작고 저렴하다는 장점이 있어 환자의 복약 순응도 및 경제적 부담을 개선시킬 수 있는 약물이다.


혈압 변동성의 측정과 관리
 

심혈관 예후에 대한 24시간 활동 혈압의 예측력
최근 개정된 여러 가이드라인에서는 진료실 혈압 외에 추가적으로 가정 혈압 측정이나 24시간 활동 혈압 측정(ambulatory blood pressure monitoring, ABPM)을 통해 고혈압을 진단하라고 권장하고 있다. 진료실 혈압이 혈압 변동성이나 야간 혈압 하강(nocturnal dipping), 아침 혈압 상승(morning surge)과 같은 중요한 혈압 변동성 지표를 측정하기 어렵다는 제한점이 있기 때문이다.

24시간 혈압, 특히 야간 혈압은 진료실 혈압보다 심혈관 사망률에 대한 예측력이 높다고 알려져 있다(Hypertension. 2005;46:156-61). Ohasama 연구에서 야간 혈압이 주간 혈압 대비 오히려 상승하는 reverse dipper가 non-dipper(야간 혈압이 주간 혈압과 동일하거나 10% 미만 하강)나 dipper(야간 혈압이 주간 혈압 대비 10% 이상 하강)보다 심혈관 사망률의 상대적 위험비가 유의하게 높아 나쁜 예후를 보였고(Am J Hypertens. 1997;10:1201-7), 1995년부터 국내 환자 401명을 10년간 추적관찰한 연구에서도 reverse dipper는 non-dipper나 dipper에 비해 심혈관 사망률이 유의하게 높았다(J Korean Med Sci. 2013;28:1468-73).

또한 임상연구에서 아침 혈압 상승도가 90 백분위수(percentile) 이상일 때 총 사망률과 총 심혈관 사건 발생률이 유의하게 증가했다(각각 p<0.0001, Hypertension. 2010;55:1040-8).

한국인에서의 24시간 활동 혈압 측정 연구
Korean ABPM 연구는 국내 고혈압 환자에서 백의 고혈압 및 가면 고혈압의 유병률을 조사하기 위해 진행됐다. 2, 3차 진료기관에서 5,000명, 1차 진료기관에서 20,000명의 환자가 등록됐고 현재 1,200여명의 자료가 수집된 상태이며, 이 중 모든 자료를 완벽하게 가지고 있는 600여명에 대해 분석을 진행했다. 

이들 중 혈압 조절 상태를 분석한 환자는 약 400명이었는데 이 400명의 환자들 중 가면 고혈압이 있는 환자는 치료 유무와 상관 없이 약 10%였고 백의 고혈압은 치료 받는 환자의 20.3%, 치료받지 않는 환자의 17.1%에서 관찰됐다. 이처럼 가면 고혈압과 백의 고혈압 환자의 유병률이 높으므로 1차 의료기관에서도 진료실 밖 혈압을 측정할 필요가 있다. 특히 가면 고혈압의 경우 허리둘레와 체질량지수(body mass index, BMI)가 유의한 위험인자로 분석됐으므로 비만환자에 대한 24시간 혈압 측정이 더 중요할 수 있다. 

환자가 복용하는 항고혈압제 종류별로 혈압 특성을  분석한 결과에서는 telmisartan이 포함된 약물을 복용한 환자에서 24시간 수축기 혈압의 표준편차가 작은 것으로 나타났다. 이를 통해 telmisartan이 혈압 변동성 조절 측면에서 이점이 있음을 확인했다.

24시간 지속되는 Telmisartan의 혈압 조절 효과
24시간 동안의 혈압 조절을 개선하기 위해서 기본적으로는 약물학적 반감기가 긴 약물을 사용해야 하는데, telmisartan은 반감기가 24시간으로 ARB 중 반감기가 가장 긴 약물이다. Telmisartan과 losartan의 24시간 혈압 조절 효과를 비교한 메타분석 연구에서 처음 18시간 동안은 두 약물이 서로 비슷한 혈압 강하 효과를 보이다가 마지막 6시간 동안 telmisartan이 losartan보다 유의하게 큰 혈압강하 효과를 보였다(p=0.01, Blood Press Monit. 2003;8:111-7)<그림 3>. 즉 telmisartan은 losartan보다 우월한 24시간 혈압 조절효과를 가지며 이것은 혈압 변동성의 차이로, 더 나아가 심혈관 예후의 차이로 이어질 수 있다.  

Q&A

Q: Telmisartan/s-amlodipine 복합제와 candesartan/amlodipine 복합제는 비슷해 보입니다. 두 약물은 어떤 차이가 있습니까?

A: 단순히 반감기에 대해서만 생각하면 telmisartan이 혈압 변동성을 조절하는 효과가 더 우수할 수 있습니다. 그러나 CCB에도 혈압 변동성을 조절하는 효과가 있으므로 각 환자의 특성에 따라, 즉 어떤 질환을 동반하고 있느냐에 따라 약물 선택을 달리해야 할 것 같습니다. 말초혈관질환이나 관상동맥질환을 동반한 환자에서는 telmisartan/s-amlodipine 복합제가 좋은 선택이 될 것이고, candesartan은 심부전, 당뇨병, 뇌졸중에 명확한 효과를 보였으므로 그런 질환을 동반한 환자에게는 candesartan/amlodipine 복합제를 권장하고 싶습니다.

정리·메디칼라이터부
 사진·김민수 기자