GCSB-5 (‘신바로정’의 개발명)
J Ethnopharmacol. 2013;149:816-24
목적
Acetaminophen, 선택적 cyclooxygenase (COX)-2 억제제를 포함한 비스테로이드소염제(non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID), 아편계 유도체를 포함한 진통제 등과 같은 경구 약물은 무릎 골관절염의 증상을 완화하기 위해 사용돼 왔다.
그런데 비가역적이고 계속 진행되는 무릎 골관절염의 특성상 환자들은 그 약물들을 장기간 복용해야 하고, 이는 의도치 않은 약물이상반응을 유발하게 된다. 항염증 약물의 진통효과는 대부분 아라키돈산(arachidonic acid)으로부터의 염증 물질 합성을 막아 나타나게 되는데 이 과정에서 약물이상반응이 유발되는 것이고, COX-1을 막아 위장관계 부작용이 심한 비선택적 NSAID의 대체 약물로 등장한 선택적 COX-2 억제제는 심혈관계 부작용으로 인해 시장에서 퇴출됐다.
GCSB-5는 동아시아에서 전통적으로 골관절염에 사용되는 6가지 생약의 추출물로 만들어진 약물이다. 동물 모델 연구에서 GCSB-5는 급성 및 만성 관절염에 대한 항염증 효과를 보였고(J Ethnopharmacol. 2010;130:450-9), in-vivo 연구에서는 통증 역치를 높임으로써 통증을 조절하는 작용을 나타냈다(J Vet Sci. 2002;3:343-9, Kor J Pharmacogn. 2005;36:299-304). 이에 따라 이 연구는 GCSB-5의 무릎 골관절염에 대한 유효성과 안전성을 celecoxib와 비교하고자 진행됐고, GCSB-5는 유효성과 안전성 면에서 celecoxib 대비 비열등할 것임을 가설로 세웠다.
방법
전향적, 무작위 배정, 이중맹검, 다기관, 평행군 시험으로 진행됐다. 연구 포함 기준은 35~80세이면서 미국류마티스학회(American College of Rheumatology) 기준에 따른 무릎 골관절염 환자로 방사선 사진상 Kellgren-Lawrence (K/L) 1~3단계에 해당하고, 연구 선별(screening) 전 6개월 이상 지속적으로 무릎 골관절염을 앓았으며 총 Western Ontario and McMaster Universities (WOMAC) 점수가 30 이상인 환자였다.
GCSB-5군은 아침 저녁으로 1일 2회 GCSB-5 600 mg을 복용했고 celecoxib군은 1일 1회 아침에 celecoxib 200 mg을 복용했으며, 견딜 수 없는 통증이 있을 경우에는 응급약물(rescue medicine)로 acetaminophen을 복용하도록 했다. 총 연구 기간은 12주였으며 환자들은 매 4주마다 병원에 방문했다.
유효성 평가의 지표는 WOMAC 관절염 지표의 변화, visual analogue scale (VAS)로 측정한 보행 시 통증의 변화, 5점식 리커트 척도(five point Likert scale)의 physician’s global assessment on response to therapy (PGART), 응급약물의 복용량 등이었고, 약물의 안전성은 연구 기간 새롭게 나타난 임상적 증상, 비정상적인 실험실 검사 결과 등으로 평가됐다.
다른 연구에서 총 WOMAC 점수 차이의 minimum clinically important difference (MCID)가 9.1~9.6으로 보고됐기에 두 군의 총 WOMAC 점수 차이의 임상적 허용한계를 9 (단측, 유의수준 0.025)로 설정했다. 또한 연구 약물을 한 번이라도 복용한 환자는 Intention-To-Treat (ITT) 인구로 분석했고 Per Protocol (PP) 인구는 큰 프로토콜 위반 없이 연구를 완료한 환자로 정의했으며, ITT군 중 8주 이상 약물을 복용한 환자는 modified ITT (mITT) 인구로 정의했다.
결과
215명의 환자가 선별됐고 그중 198명이 최종적으로 등록돼 무작위로 GCSB-5군(n=99) 또는 celecoxib군(n=99)으로 배정됐다(ITT군). 등록 후에는 27명의 환자가 사전동의 철회(n=13), 이상사례 발생(n=6), 병용 약물 복용(n=3), 약물 효과 불만족(n=3), 기타(n=2)의 이유로 제외돼 총 171명의 환자가 임상시험을 끝까지 마칠 수 있었다.
GCSB-5군과 celecoxib군은 나이, 무릎 골관절염 유병 기간, WOMAC 점수, 보행 시 VAS 통증 점수, K/L 등급의 분포 등이 유사해 두 군 간에 통계적으로 유의한 인구통계학적, 기준 정보의 차이가 없었다.
▶ 유효성
평균 총 WOMAC 점수는 두 군 모두 치료 시간이 지날수록 감소했다(그림). 12주간의 총 WOMAC 점수의 변화량은 PP 인구에서 GCSB-5군, celecoxib군 각각 21.3, 20.5로(p=0.79) 두 군 간에 유의한 차이가 없었고, mITT 인구에서도 두 군이 각각 20.3, 20.5로(p=0.93) 유의한 차이가 없었다.
두 군 간의 총 WOMAC 점수 차이(GCSB-5군 - celecoxib군)에 관해서는 상위 단측 97.5% 신뢰한계(upper one-sided 97.5% confidence limit)가 PP 인구에서 4.47, mITT 인구에서 5.16으로 나와 둘 다 비열등성 허용한계로 설정한 9를 넘지 않았다.
한편 총 WOMAC 점수의 변화율은 PP 인구에서 GCSB-5군 -38.9%, celecoxib군 -42.0%였고(p=0.54), VAS 통증 점수의 평균 변화는 GCSB-5군 -27.9, celecoxib군 -29.9로 나타났다(p=0.58). PGART 반응률(excellent, good, fair 반응)은 GCSB-5군 93.8%(75/80), celecoxib군 95.3%(81/85)이었으며 전체 연구 기간 동안의 응급약물 소비량은 GCSB-5군 6.5정, celecoxib군 2정이었다(p=0.06).
▶ 안전성
약물이상반응은 GCSB-5군 중 21명(21.2%, 35 cases), celecoxib군 중 31명(31.3%, 49 cases)에서 발생했다(p=0.11). 이 중 가장 흔한 위장관계 이상사례는 GCSB-5군에서 17.2% (17/99), celecoxib군에서 22.2% (22/99) 발생했다. 두 군 간에 약물이상반응의 중증도 분포 차이가 없었고(p=0.37), 두 군 모두 심혈관 혈전 관련 이상사례나 중증의 약물이상반응은 보고되지 않았다.
고찰
이 연구는 GCSB-5의 무릎 골관절염 환자에 대한 유효성과 안전성이 celecoxib와 유사함을 밝혔다. 유효성의 유사함은 WOMAC 점수의 변화, 보행 시 VAS 점수의 변화, PGART에 따른 반응률, 12주간 통증 조절을 위해 복용한 응급약물의 복용량 등으로 밝혔고, 안전성의 유사함은 두 군의 이상사례 또는 약물이상반응 발생률 간에 통계적으로 유의한 차이가 없다는 것으로 밝혔다.
응급약물의 소비량은 GCSB-5군에서 더 많이 사용한 경향이 나타났고 이는 통증 조절 효과에 차이가 있는 것으로 생각할 수 있으나, 다른 연구들에서 acetaminophen을 응급약물로서 1일 4 g까지 허용하고 actaminophen 4 g이 ibuprofen 1,200 mg의 진통 효과와 유사함을 고려했을 때 두 군의 응급약물(acetaminophen 650 mg 정제) 소비량은 무시해도 될 양이라 여겨진다.
한편, celecoxib의 위장관계 약물이상반응 발생률(22%)이 23~25%로 나온 다른 연구 결과와 일치해 위장관계 약물이상반응이 17%로 나타난 GCSB-5군의 위장관계 안전성을 뒷받침해준다. 또한 선택적 COX-2 억제제 사용 시 문제가 됐던 심혈관 혈전 사건이 두 군 모두에서 발생하지 않았다.
결론
이 연구의 결과는 무릎 골관절염의 치료 시 GCSB-5의 유효성과 안전성이 celecoxib와 유사함을 입증한다.