EMPA-REG OUTCOME 연구가 나온지 일년이나 지났지만 이를 바라보는 연구자들의 눈빛은 여전히 초롱초롱하다. 파격적인 결과 이면에 명확한 기전이 밝혀지지 않은 이유도 있지만 다양한 효과가 너무 많이 드러났기 때문이다. 따라서 임상가에게 이 연구가 실린 저널은 탐구생활과도 같다.

이러한 관심사를 반영하듯 최근 유럽당뇨병학회(EASD)가 엠파글리플로진의 심혈관 안전성 입증 연구인 EMPA-REG OUTCOME의 하위분석 연구를 종합적으로 발표하는 특별세션을 마련해 주목을 끌고 있다. 연구 발표 1주년이라는 제목을 달은 이 세션은 인터넷(발표 당시 영상)을 뜨겁게 달구고 있다.

EMPA-REG OUTCOME 연구는 7020명의 심혈관 질환(관상동맥 76%, 뇌졸중 23%)이 있는 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 엠파글리플로진과 위약을 투여하고 심혈관 안전성 발생률을 비교한 연구이다. 지난 2015년 미국당뇨병학회에서 깜짝 공개됐으며 지금까지도 뜨거운 감자로 식지않고 있다.

참여자들의 당화혈색소(A1c)는 7~10% 범위였으며, 체질량지수(BMI)는 45kg/㎡ 이하였다. 또한 사구체여과율(eGFR)은 30 mL/min/1.73㎡ 이상이었다. 혈압은 136/77mHg로 고혈압 1단계수준이었으며, 각종 지질프로파일은 사실상 정상에 가까웠다.

이들에게 두약제를 투여하고 심혈관 질환 발생률을 관찰해본 결과, 48개월째 시점에서 엠파글리플로진은 위약대비 세 가지 주요 심혈관 사건인 심혈관 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 등(3-point MACE) 복합 발생율을 14% 감소시켰다.

여기에 머물지 않고 심혈관 사망은 38% 줄였으며, 모든 원인에 의한 사망 또한 32%를 줄임으로서 현존하는 경구용 당뇨약 중 처음으로 전체 사망률까지 줄인 역사적인 기록을 남기기도 했다.

한발 더 나아가 엠파글리플로진은 심부전 입원율 또는 심혈관 사망을 위약대비 34% 낮추면서 심부전 치료제의 가능성의 여운을 남겼다. 이런 능력은 올해 EASD가 심층적인 연구를 종합 발표하게 된 계기를 마련했다는 평가다.

심부전 이력 여부에 상관없이 고른 예방효과

우선 EASD는 심부전 예방효과에 주목했다.

종합한 하위분석 연구를 보면, 베이스라인 심부전 이력 유무에 따른 심부전 예방효과는 큰 차이가 없다. 심부전이 없는 환자의 심부전 입원율 또는 심혈관 사망 예방 효과는 36%였으며, 심부전이 있는 경우에도 28%의 예방효과를 보였다. 전체적으로 34%의 예방효과에 부합하는 결론이다.

흥미로운 부분은 심부전 정의에 따른 결과다. 심부전의 정의가 다소 어렵고 까다로운 질병이기때문에 증상을 어떻게 정의하느냐에 따라 달리 나타난다는 점을 감안, 다양한 기준에 따라 분류해본 것이다. 하지만 결론은 같았다.

연구자 보고에 의해 정의한 심부전 환자들 대상으로 분석했을 경우 엠파글리플로진은 위약대비 30%의 심부전 입원율 또는 심혈관 사망 예방효과가 나타났으며, 루프계 이뇨제를 복용하는 환자들을 심부전으로 정의한 분석에서도 엠파글피플로진의 심부전 예방효과는 38%로, 일관성을 보였다.

이밖에도 심부전 정의에 따른 심혈관 사망 예방 효과도 일관성이었다. 연구자 보고에 의해 정의한 심부전이거나 심부전 입원율을 보정한 환자들로 제한했을 때 또는 둘 다 기준에 포함시켰을 때 모두 예방효과가 나타났다.

심혈관 및 심부전 예후를 발표한 토론토의대 David Fitchett 박사는 "베이스라인 상 심부전 유무 또는 임상진행도중 심부전 발생 유무에 상관없이 엠파글로플로진의 심혈관 사망 예방효과는 우수했다"면서 "특히 이러한 효과는 일찌감치 관찰됐다는 점이 주요한 관전포인트""라고 설명했다.

신기능 예방효과 세부적으로 분석해도 뚜렷

이와 함께 EASD가 주목한 또다른 분석은 신장질환 예방효과로 다양한 단계의 신장질환자를 분석한 것이다.

우선 EMPA-REG OUTCOME 연구에는 eGFR이 30 mL/min/1.73㎡ 이상인 환자들이 참여했다. 세부적으로는 90mL/min/1.73㎡이상이 20~22%, 60~90mL/min/1.73㎡ 미만이 51~53%, 60mL/min/1.73㎡ 미만 25~26%를 차지하고 있다. 또 알부민뇨에 따른 분포는 UACR 30mg/g 미만이 60%, 30~300mg/g 29%, 300mg/g초과 11% 수준이다.

이들을 대상으로 엠파글리플로진을 투여했을 때 위약대비 신장병 발생 또는 악화를 39%나 예방하는 것으로 나타났다.

특히 신장병 예후는 모든 부분에서 긍정적으로 나타났는데, 엠파글리플로진은 새로운 알부민뇨증 발생을 위약대비 38%나 줄였으며, 크레아티닌 수치가 두배 이상 증가하는 현상도 44% 늦췄다. 특히 투석 등 신대체요법 시행도 55% 늦췄다.

크레아티닌 수치 두 배 이상 증가, 신대체요법 시행, 신질환으로 인한 사망 등을 모두 포함시켜 관찰한 경우에도 엠파글리플로진은 신장병 예후를 46% 예방하는 것으로 나오면서 사실상 신장예방약으로의 가능성도 보여줬다.

한편 EASD는 사구체여과율 변화에 따른 분석에 주목했다. 하지만 결과는 다르지 않았다. 베이스라인에서 50% 이상 eGFR이 감소한 환자에서 엠파글리플로진의 크레아티닌 상승 예방효과는 위약대비 56%였으며, 같은 기준으로 40%와 30% 이상 감소한 환자의 경우 예방효과는 각각 45%와 22%로 관찰됐다.

EMPA-REG OUTCOME 연구에는 베이스라인에서 eGFR이 60mL/min/1.73㎡ 미만이고 또는 단백뇨(뇨알부민/크레아티닌 비 300mg/g 초과)가 있는 일반적인 만성신질환 환자도 32%가 포함됐는데 이들의 신장병 발생 또는 악화 예방효과도 42%로 밝혀졌다.

게다가 미세알부민뇨와 현성알부민뇨도 낮춘다. 이번 EASD에서 공개된 하위 분석연구를 보면 엠파글리플로진은 위약대비 미세알부민뇨 수치가 3개월째 25% 감소되며 48개월째에는 40%까지 감소된다. 또한 현성알부민뇨 또한 3개월째 32%감소, 48개월째 38%로 시간에 비례해 개선된다는 것도 확인됐다.

독일 Wu..rzburg 의대 신장내과 Christoph Wanner 박사는 "당뇨병 환자의 3분의 1은 신장질환자라며 그런면에서 신장보호 기능의 있는 엠파글리플로진은 매우 뛰어난 신장기능개선을 보이며 더불어 신기능 차이에 따른 이상반응 및 심각한 이상반응도 차이를 보이지 않았다"고 평가했다.

아울러 그는 "급성신부전과 급성신손상에 대해서도 분석한 결과 차이는 보이지 않았다"면서 "엠파글리플로진의 신기능 개선효과는 모든 면에서 뚜렷했다"고 부연했다.