실제 임상환경에서 Rivaroxaban의 역할
실제 임상환경에서 Rivaroxaban의 역할
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2016.09.02 11:06
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좌장 안영근
전남의대 교수
전남대병원
순환기내과

최근 '실제 임상환경에서 Rivaroxaban의 역할'을 주제로 좌담회가 개최됐다. 좌장은 전남의대 안영근 교수가 맡았으며 조선의대 정중화 교수, 전남의대 윤남식 교수, 전남의대 김계훈 교수가 차례로 강연 후 토론이 이어졌다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약·정리했다.






 

패널 <왼쪽부터>
김준우 목포중앙병원 순환기내과 과장
박근호 조선의대 교수·조선대병원 순환기내과
이기홍 전남의대 교수·전남대병원 순환기내과
조장현 성가롤로병원 순환기내과 과장
홍영준 전남의대 교수·전남대병원 순환기내과














심방세동 치료의 어려움을 극복하기 위한 실질적인 해결책
 

정중화
조선의대 교수
조선대병원
순환기내과

XANTUS 연구
Xarelto for Prevention of Stroke in Patients with Atrial Fibrillation (XANTUS) 연구는 새로운 경구용 항응고제(new oral anti-coagulants, NOAC) 중 최초로 실시된 전향적 다국가 실제임상근거(real world evidence, RWE) 연구로, rivaroxaban 투여를 시작한 6,784명의 비판막성 심방세동 환자를 1년간 추적 조사했다. 일차 평가항목은 주요출혈 및 전체 사망률이었고 이차 평가항목은 증상이 있는 혈전색전증 사건과 경미한 출혈사건 등으로 설정했다.

연구에 포함된 환자 중 대부분(6,522명, 96.1%)에서 치료 관련 주요출혈, 뇌졸중, 전신색전증 사건 및 사망이 발생하지 않았다<그림 1>. 

 

 

사건 항목별로 살펴보면 전 원인 사망은 1.7%, 혈전색전증 사건은 1.6%, 뇌졸중은 0.8%, 주요 출혈은 1.9%의 발생률을 나타냈으며 치명적 주요출혈은 0.2%로 매우 낮았다. 1년 치료 유지율은 rivaroxaban 투여군과 warfarin 투여군이 각각 81, 68%로 나타났다.

Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibitor Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET-AF) 연구와 XANTUS 연구를 비교하면 연구 참여자의 평균 CHADS2 점수는 각각 3.5점, 2점이었고, 뇌졸중 과거력 비율은 각각 55, 19%였다. ROCKET-AF 연구의 뇌졸중 및 전신색전증 발생률이 연간 1.7%였던 반면 XANTUS 연구에서는 연간 0.8%로 나타났고, 연간 주요출혈 발생 역시 ROCKET-AF 연구의 3.6%에서 2.1%로 감소했다(Eur Heart J. 2016;37:1145-53).


독일과 미국에서 진행된 RWE 연구
독일에서 진행된 REal-LIfe Evidence of stroke prevention in patients with atrial Fibrillation (RELIEF) 연구는 후향적 RWE로 1,000여 명의 연구 참여자를 1년간 추적 조사해 그 예후를 비교했다.

Rivaroxavan 투여군과 warfarin 투여군의 허혈성 뇌졸중 연간발생률은 100 환자·년(patient year)당 각각 0.69건과 1.5건이었고 통합분석 시 rivaroxaban의 위험률이 warfarin의 절반 정도로 나타났다. MarketScan commercial and Medicare database 연구는 미국에서 진행된 연구로 wafarin 투여군 10만여 명과 rivaroxaban 투여군 35,000명을 9개월간 추적 조사했다. 이 연구에서도 rivaroxaban은 wafarin 대비 비열등성을 입증했고 통계적으로 유의하지는 않았지만 rivaroxaban 투여군의 허혈성 뇌졸중과 두개내출혈 발생이 낮은 경향을 나타냈다.



미국의 심방세동 환자에서 뇌졸중 예방에 대한 RWE (REVISIT-US)
 

윤남식
전남의대 교수
전남대병원
순환기내과

REVISIT-US 연구
Real-world EVIdence on Stroke prevention In patients with aTrial Fibrillation in the United States (REVISIT-US) 연구는 미국 보험청구 데이터를 분석한 자료로 2종의 NOAC (rivaroxaban, apixaban)과 warfarin을 투여받은 심방세동 환자의 예후를 조사했다. 대상 환자군의 평균 CHADS2 점수는 1.9점으로, ROCKET-AF 연구의 3.5점 및 Apixaban versus Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) 연구의 2.1점과는 차이가 있다.

Rivaroxaban 투여군은 두개내출혈과 허혈성 뇌졸중의 복합 발생에서 warfarin 투여군에 비해 낮은 위험도를 나타내 기존 무작위배정 연구와 일관된 결과를 보였다(HR 0.61, 0.45-0.82, p<0.05). Apixaban의 경우, 두개내출혈의 위험 감소 측면에서는 유의한 감소가 나타났지만, 허혈성 뇌졸중 발생과의 복합 위험도에서는 유의한 결과가 나타나지 않았다<그림 2>.

 

 

기존 ARISTOTLE 연구에서도 apixaban 투여군에서 warfarin 투여군 대비 두개내출혈이 감소했으나 허혈성 뇌졸중은 warfarin 투여군과 차이가 없었다(Int J Cardiol. 2016;203:882-4).

NOAC의 RWE 비교
8개의 코호트 연구를 메타분석한 연구에서는 rivaroxaban 투여군(n=10,713)과 dabigatran 투여군(n=106,626)을 warfarin 투여군과 비교했다. Rivaroxaban의 경우 위장관출혈에서 warfarin 대비 큰 차이를 보이지 않았지만, dabigatran의 위장관출혈 위험도는 warfarin 대비 21% 증가했다(RR 1.21, 1.05-1.39)(Br J Clin Pharmacol. 2016;82:285-300). 

Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) 연구에서는 dabigatran 150 mg이 warfarin에 비해 위장관출혈 면에서 더 우월했고, 110 mg의 경우 큰 차이가 없어 RWE 연구 결과와는 상당한 차이가 있었다. 

RELIEF 연구에서는 치료 시작 180일째의 순응도를 조사했는데 dabigatran을 복용하는 환자 중 약 49.5%가 높은 순응도(high adherence)를 나타낸 반면, rivaroxaban 투여군의 경우 61.4%에서 높은 순응도를 보였다(p<0.001). 1년 경과 후에도 rivaroxaban 투여군의 치료지속성이 dabigatran 투여군보다 높은 경향을 나타냈다(53.1 vs 47.3%, p=0.100).


정맥혈전색전증 환자에서 Rivaroxaban에 대한 EINSTEIN 연구결과·실제 임상경험
 

김계훈
전남의대 교수
전남대병원
순환기내과

환자 증례
43세 여성 환자로 갑작스런 호흡곤란 및 실신을 주소로 내원했다. 폐색전증은 폐동맥이 갑자기 막히기 때문에 전부하가 감소해 대개 X-ray로는 이상이 발견되지 않는다. 폐울혈이 없고 호흡곤란이 심한 경우 폐색전증을 고려해야 하는데, 본 증례의 환자도 심전도에서 전형적인 폐색전증 소견을 보였다. 


폐색전증 환자에서 가장 중요한 것은 혈액학적 안정성으로 컴퓨터단층촬영(computed tomography, CT)이나 심초음파 상에서 우심실비대가 확인되는지, 혈액지표에서 B-type Natriuretic Peptide (BNP)나 troponin이 높은지 여부를 확인해 우심실부전을 평가한다. 두 항목 모두 양성이고 쇼크는 아니라면 중등-고(intermediate-high)위험군, 한 항목만 양성이면 중등-저(intermediate-low) 위험군, 두 항목 모두 음성이면 저위험군으로 구분한다. 

증례의 환자는 우심실부전이 심해서 우심실비대가 나타나고 CT 검사결과 양쪽 폐동맥이 막혀있는 폐색전증 환자였다. 정상인의 경우 좌심실이 훨씬 크지만 우심실이 더 크다면 우심실부전이 있다고 판단할 수 있고, N-말단 pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) 수치가 600 pg/mL 이상이거나 troponin 양성이면 의미가 있다.

증례의 환자는 쇼크는 아니었고 troponin, BNP가 증가해 있었으며 심초음파 상에서 우심실부전이 있었으므로 중등-고위험군이 된다. 예전에는 모두 혈전용해술을 실시했지만, 현재는 혈압이 유지되면 항혈전제만으로 치료할 수 있다. 증례의 환자는 heparin을 투여하다가 warfarin 2.5 mg으로 변경하면서 퇴원했다. 입원 중에는 INR 수치가 잘 유지됐으나 이후 warfarin을 4 mg까지 증량했음에도 조절되지 않았고, 폐색전증과 우심실부전이 재발했다. 이에 따라 약제를 rivaroxaban으로 변경했고 환자는 완전히 호전됐다. 

EINSTEIN 연구
NOAC이 심방세동뿐만 아니라 혈전색전증에서도 유용함을 입증한 것이 Oral Direct Factor Xa Inhibitor Rivaroxaban in Patients with Acute Symptomatic Deep Vein Thrombosis/Pulmonary Embolism (EINSTEIN-DVT/PE) 연구이며  rivaroxaban 투여군과 enoxaparin 사용 후 warfarin 투여군을 비교했을 때 효과가 유사하게 나타났다. Warfarin 투여군에서 폐색전증의 재발이 약간 더 많았지만 통계적인 의미는 없었고 심부정맥혈전증과 폐색전증의 통합 데이터에서는 두 치료방법의 효과가 비슷했다. 반면 주요출혈 발생에서는 rivaroxaban 투여군의 발생빈도가 더 적게 나타났다<그림 3>(N Engl J Med. 2010;363:2499-510).

 

 


Discussion
조장현: 혈전색전증으로 환자가 응급실 내원 시 heparin을 5일 정도 투여한 뒤 3일 정도 warfarin과 병용하면서 변경했는데, NOAC의 경우 heparin을 언제까지 투여하고 변경해야 합니까?

김계훈: Dabigatran 임상연구에서는 5일간 heparin 투여 후 dabigatran으로 변경하도록 돼 있고, 보험기준 및 허가사항도 동일합니다. 저는 우선 heparin을 사용하고 퇴원할 때 rivaroxaban으로 변경하는 방식으로 치료합니다. 

김준우: NOAC은 치료 순응도 및 편이성 면에서 강점이 있다고 생각합니다.

홍영준: 순응도가 80% 이상이면 좋은 약제라고 생각합니다. 하지만 rivaroxaban을 10주 처방했는데 환자가 2주 분량을 남겨오면 괜찮다고 봐야 하는지 궁금합니다.

정중화: 저라면 warfarin으로 변경 처방합니다. 약물을 복용하지 않은 2주간은 뇌졸중의 위험에 완전히 노출되는 것이기 때문에 차라리 warfarin을 복용하면서 INR 수치를  1.4~1.5 정도만 유지해도 aspirin 정도의 효과는 기대할 수 있어 약물을 아예 복용하지 않는 것보다는 낫습니다.

박근호: 심방세동 환자에서 사용할 수 있는 NOAC이 모두 동일한 적응증을 갖는지 궁금합니다. REVISIT-US 연구결과를 보면 rivaroxaban 투여군은 CHADS2 점수가 3점 이상으로 높았고 apixaban 투여군은 2점 정도였습니다. 실제 임상에서 환자의 특성에 따라 약제선택을 달리한다는 뜻일까요?

윤남식: 최근 발표된 메타분석 결과에서 환자 특성에 따라 선택할 수 있도록 몇 가지 권고사항을 제시했는데, dabigatran은 혈전색전증 위험감소 효과가 현재까지는 가장 강한 약제이므로 출혈보다 혈전색전증 위험이 높은 경우 dabigatran 150 mg을 선택하도록 추천했고, 출혈위험이 크지 않고 혈전색전증 위험도가 중등도인 경우 apixaban, edoxaban 60 mg, dabigatran 110 mg을 추천하고 있습니다.

김준우: ROCKET-AF 연구는 뇌졸중 위험이 높은 심방세동 환자를 대상으로 했는데 real world 데이터인 XANTUS 연구에서는 위험도가 다소 낮은 것 같습니다. 타 NOAC 약제에 비해 rivaroxaban만의 특별히 좋은 점이 있는지 궁금합니다. 

정중화: Rivaroxaban은 1일 1회 복용한다는 것과 중증의 환자군에서 효과가 입증된 약제라는 것이 가장 큰 특징이라고 생각됩니다.

이기홍: 저희 병원의 경우 CHA2DS2-VASc 점수가 평균 4점 정도 나오는데 XANTUS 연구에서는 2점 정도이고 예후 측면에서도 ROCKET-AF 연구와 한국 상황이 더 유사한 것 같습니다. 

안영근: 오늘 학술적으로 의미 있는 발언들이 많아 저도 많이 배웠습니다. 참석하신 분들께도 유익한 자리였을 것으로 생각하며 임상 근거가 모호한 항혈소판제 2제요법 등에 대해서 추가 임상연구가 진행됐으면 좋겠습니다.

정리·메디칼라이터부
 사진·고민수 기자



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