리바록사반이 심방세동이 없는 심부전 환자까지 적응증 확대를 노렸지만 실패로 끝났다.

심방세동을 동반하지 않은 심부전 악화 환자는 표준치료와 함께 저용량 리바록사반을 복용하더라도 심혈관 예후가 개선되지 않았다.

COMMANDER HF로 명명된 이번 연구 결과는 27일 독일 뮌헨에서 열린 유럽심장학회 연례학술대회(ESC 2018)에서 발표됐다. 동시에 NEJM 8월 27일자 온라인판에 실렸다.

리바록사반은 와파린과 달리 혈액 응고 과정에 중요한 역할을 하는 제10혈액응고인자(Factor Xa)를 선택적으로 직접 억제해 트롬빈 생성을 차단한다. 만약 트롬빈 생성 경로가 활성화되면 염증, 내피세포 기능부전, 동맥혈전증 및 정맥혈전증 발생 위험이 높아진다. 심부전도 이 같은 경로 활성화와 연관됐다고 보고된다. 

이번 연구는 리바록사반이 트롬빈 생성을 차단함으로써 만성 심부전 환자의 예후를 개선할 수 있는지 확인하고자 시행됐다.

이중맹검 무작위 연구로 디자인됐으며, 32개국 628곳 의료기관에서 심부전을 동반하지 않은 만성 심부전 환자 5022명이 포함됐다. 전체 환자군은 좌심실 박출률이 40% 미만이었고 관상동맥질환을 동반했으며, 심부전 중증도 마커인 뇌성 나트륨 이뇨 펩타이드(brain natriuretic peptide)가 증가한 상태였다. 

이들은 저용량 리바록사반인 2.5mg 1일 2회 복용군(리바록사반군, 2507명) 또는 위약군(2515명)에 무작위 배정됐다. 치료와 함께 심부전 악화에 따른 표준치료를 병행했다.

효능에 대한 1차 종료점은 모든 원인에 의한 사망, 심근경색, 뇌졸중 발생 등을 종합적으로 평가한 결과로 정의했다. 이와 함께 주요 안전성 종료점은 치명적인 출혈 또는 잠재적으로 영구적인 장애를 유발할 수 있는 중요한 부위에 출혈이 발생한 경우로 설정했다. 추적관찰(중앙값)은 21.1개월 동안 진행됐다.

최종 결과, 효능에 대한 1차 종료점 발생률은 리바록사반군 25%, 위약군 26.2%로 두 군간 통계적으로 의미 있는 차이가 없었다(HR 0.94; 95% CI 0.84~1.05; P=0.27).

이 뿐만 아니라 모든 원인에 의한 사망 발생률도 리바록사반군과 위약군이 21.8%와 22.1%로 비슷했으며(HR 0.98; 95% CI 0.87~1.10), 비치명적 심근경색 발생률은 각각 3.9%와 4.7%로 큰 차이가 없었다(HR 0.83; 95% CI 0.63~1.08).

다만 비치명적 뇌졸중 발생률은 리바록사반군 2%, 위약군 3%로 두 군이 비슷했으나, 발생 위험은 리바록사반군이 위약군보다 34% 낮은 것으로 조사됐다(HR 0.66; 95% CI 0.47~0.95). 

주요 안전성 종료점은 리바록사반군 18명, 위약군 23명에서 보고됐으며 두 군간 위험 차이는 없었다(HR 0.80; 95% CI, 0.43~1.49; P=0.48). 치명적인 출혈은 두 군 모두 9명에서 나타났다. 중요한 부위에 출혈이 발생한 비율은 리바록사반군이 0.5%로, 위약군 0.8%보다 낮았지만 통계적 유의성을 입증하지 못했다(HR 0.67; 95% CI 0.33~1.34; P=0.25).

심각한 이상반응 발생률은 리바록사반군 15.2%, 위약군 14.3%였고, 이상반응으로 인한 치료 중단율은 각각 7.1%와 5.8%로 보고됐다.

연구를 발표한 프랑스 Centre Hospitalier Universitaire de Nancy의 Faiez Zannad 박사는 "좌심실 박출률이 감소했고 만성 심부전이 악화된 환자는 표준치료와 함께 저용량 리바록사반을 병용해도 사망, 심근경색, 뇌졸중 등의 예후가 개선되지 않았다"며 "결과적으로 심부전 환자는 항혈전제의 영향을 받지 않으며 혈전증도 심부전 환자의 예후에 영향을 미치지 않는 것으로 보인다. 다만 고용량 리바록사반을 복용하면 예후 개선 효과가 있는지는 이번 연구에서 알 수 없다"고 설명했다.