최근 '다발성골수종 치료의 최신 지견'을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 가톨릭의대 민창기 교수와 계명의대 도영록 교수가 좌장을 맡은 가운데 고려의대 박용 교수가 강연 후 질의응답이 이어졌다. 본지에서는 이날의 강연 내용을 정리했다.



 

신규 다발성골수종 환자에서 Lenalidomide의 임상적 혜택
 

"이식 부적합하고 새로 진단된 다발성골수종 환자 
표준치료로 lenalidomide 기반 치료 고려해야"

다발성골수종은 환자의 70% 이상이 60세 이상인 질환으로 국내의 고령화 추세를 고려해볼 때, 그 환자 수가 지속적으로 증가할 것으로 예상된다.

특히 혈액암의 특성상 치료제에 불응하거나 재발하는 경우가 빈번하므로 다양한 치료법의 개발이 시급하다. 따라서 다발성골수종 환자를 대상으로 진행 중이거나 완료된 임상시험의 소개를 통해 최근 개발된 치료법들을 살펴보고자 한다. 

FIRST trial 
새로 진단된 다발성골수종 환자 중 이식이 부적합한 1,623명을 대상으로 진행된 Frontline Investigation of Lenalidomide + Dexamethasone versus Standard Thalidomide (FIRST) 임상시험은 lenalidomide (LEN)를 지속적으로 사용하는 방법의 효능을 알아본 연구이다(N Engl J Med. 2014;371:906-17). 

대조군으로 melphalan+prednisolone+thalidomide (MPT)를 사용했고 실험군은 LEN 25 mg + 저용량 dexamethasone (LoDEX; 40 mg)을 사용했다. 대상자를 LEN+LoDEX 지속투여군(n=535), LEN+LoDEX 18주기(Ld18) 투여군(n=541) 및 기존의 melphalan+prednisolone+thalidomide (MPT) 투여군(n=547)으로 무작위 배정해 1차 평가지표인 PFS를 비교했다. 

4년 경과 시점의 생존율을 비교해보면 LEN+LoDEX 지속투여군의 생존율이 59%로 MPT 투여군(51%) 대비 높은 결과를 보였다(HR 0.78, p=0.02). 1차 평가지표였던 PFS에서는 LEN+LoDEX 지속투여군은 다른 두 군 대비 유의한 생존율 향상이 관찰됐다(vs MPT: HR 0.72, p<0.001; vs Ld18: HR 0.70, p<0.001)<그림>. 이러한 PFS 상의 차이는 치료 시작 후 18개월까지는 관찰되지 않다가 2년 정도 지난 시점부터 확연히 드러나기 시작한다.
 

LEN+LoDEX 지속투여군의 PFS 상 이점은 대부분의 하위군에서 일관되게 관찰됐는데 특히 반응자(responder)들만 따로 분석했을 때, PR (partial response) 이상인 환자의 4년째 PFS가 전체 환자군 대비 극명한 이점을 보였으며 VGPR (very good partial response) 이상의 반응우수군에서는 더 큰 차이를 나타냈다.

2차 종료점으로 설정된 전체 생존율에서도 LEN+LoDEX 지속투여군이 MPT군 대비 우수성을 나타냈으며, 치료 불응으로 인한 치료 변경까지의 시간(time to next treatment)을 비교해보았는데, LEN+LoDEX 지속투여군의 중간값이 69개월로 다른 두 군에 비해 상당히 연장되는 결과를 보였다. 

이 연구에 참여한 환자들은 절반 이상이 2차 치료로 bortezomib 기반 치료를 받았는데, bortezomib 기반 치료 후 3차 치료로 전환하기까지의 기간에서도 lenalidomide 투여군이 MPT 투여군 대비 연장된 것으로 나타났다.

3, 4단계의 이상사례 발생을 살펴보면 혈액학적 독성에서는 MPT군의 발생률이 더 높은 것처럼 관찰됐지만 이는 steroid의 누적 용량에 따라 상승하는 것으로 분석된다. 따라서 실제 임상에서 LEN+LoDEX 지속 투여를 시행할 때에는 dexamethasone의 용량 및 치료 주기를 재고해야 할 필요성이 있다. 

결론적으로 새로 진단된 다발성골수종 환자에서 lenalidomide 기반 지속치료는 다른 두 군 대비 PFS 상 유의한 개선을 입증했으며 이러한 차이는 전체 생존율에도 긍정적 영향을 주었다.

또한, lenalidomide는 다음 단계로 치료를 변경하기 전까지의 2차 치료 기간을 연장시키는 효과가 있으며, LEN+LoDEX 지속투여군에서 특별히 주목해야 할만한 안전성 신호는 감지되지 않아, 이 연구의 저자들은 이식이 부적합하고 새로 진단된 다발성골수종 환자에서 lenalidomide 기반 치료를 표준치료로 고려해야 한다고 했다. 

RD vs VRD 중간평가
2017년 국제 골수종학회(International Myeloma Workshop)에서 발표된 3상 연구에서는 이식에 부적합하고 새로 진단된 다발성골수종 환자에서 lenalidomide+dexamethasone (RD) 치료와 여기에 bortezomib을 추가한(VRD) 치료를 비교했다. 

VRD 치료군의 경우 bortezomib을 상용 용량으로 사용했지만, lenalidomeide의 경우 15 mg을 2주간만 사용하도록 해 저용량으로 진행했고, RD 치료군은 상용 용량을 투여했다. 4주기 치료 후 시행한 중간 반응 평가에서 1차 치료로 RD에 bortezomib을 추가해도 PFS, 전체 생존율 및 반응률에서 차이가 없는 것으로 나타났다.

1차 치료제로 Lenalidomide 사용의 이점
Lenalidomide는 신규 진단된 다발성골수종 환자 중 이식에 부적합한 환자에게 사용이 허가됐지만, 제한된 급여기준으로 인해 이전 bortexomib 치료에 실패한 환자에 대해서만 사용이 가능하도록 돼있는 실정이다. 

2017 미국 통합암네트워크(National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 치료지침은 이식 적합 여부와 관계없이 lenalidomide를 다발성골수종 환자 치료에 가장 높은 등급으로 권고하고 있으며 미국, 독일, 이탈리아, 스페인, 일본, 호주 등도 신규 환자에 대한 lenalidomide 사용에 보험급여를 적용해 치료 성과를 개선하고 있다. 

또한, 2017년 1월 발표된 연구결과에 따르면, lenalidomide는 1차 치료제로서 질병 진행까지의 시간(time to progression)을 다른 1차 치료제(thalidomide, bortezomib 등) 대비 5.1개월 연장시켰으며, 추가 치료에 따르는 의료비 부담 역시 상당 수준 경감시키는 것으로 나타났다(Oncol Ther. 2017 Jan 3[Epub ahead of print]).

정리·메디칼라이터부