많은 뇌졸중 전문가들이 기다려왔던 XANAP 연구가 13일 아시아태평양부정맥학회(APHRS, 코엑스)에서 발표됐다. XANAP은 한국인이 대거 포함된 리바록사반 리얼월드 연구로 이를 통해 국내 신규항응고제 처방 가이드라인을 제시해줄 수 있다는 기대감에서 주목을 받아왔다. 이와 관련해 주 연구자인 고려의대 김영훈 교수와 영국 세인트조지 런던의대 존캠(John Camm) 교수를 학회현장서 만나 이야기를 들어봤다.

올해 아태부정맥학회에서 XANAP을 최초로 발표하게 됐다. 우선 리얼월드 데이터가 갖는 의미는 무엇인가?

(존캠) 리월월드 연구가 중요한 이유는 여러가지로 설명할 수 있지만 가장 가장 중요한 점은 실제 환자를 대상으로 데이터를 뽑는다는 점이다. 임상연구는 정해진 기준에 따라 환자를 모집하는 제한적인 통제연구라서 실제 임상현장에서는 보는 환자와는 차이가 있을 수 있다. 가령 동반질환이 매우 다양해 임상연구와는 다를 수 있다. 환자의 거주 환경과 삶의 패턴에 따라서도 다른 결론이 나올 수 있다. 따라서 이러한 차이를 보기 위해 실제 환자들을  통제하지 않는 환경에서 진행되는 것이 리얼월드 연구이다. 때문에 통제연구와 비교하는 것은 매우 흥미로운 일이다.

(김)모두가 리얼월드 데이터가 필요한 시점이라고 주장하고 있다. 전혀 기대하지 않았던 암으로 사망하거나, 여러가지 예측불가능한 사건도 발생하고 있다. 모두 리얼월드가 필요한 이유다.

XANAP 연구에 참여한 대상국 및 환자 기준이 궁금하다.

(김)한국을 포함한, 대만, 필리핀, 인도네시아, 베트남, 말레이시아, 싱가포르, 파키스탄, 홍콩 등 10개국 2273명이 참가한 대규모 연구다. 특히 한국인이 844명이나 참여해 국내 분석도 가능할 것으로 보인다. 75세 이상의 고령환자가 40%가 포함됐고, 남성비중은 58%였다. 또 크레아티닌 사구체여과율기준으로 80이하가 40%, 80초과가 11% 포함됐다. 가장 중요한 포인트인 뇌졸중 이력이 있었던 환자가 33%였으며 심부전 환자도 20%가 들어가 있었다. CHA2DS2-VASc 점수는 3.7점이었다. 용량은 의사가 결정했다.

결과는 어떻게 나왔나?
(김)먼저 안전성과 관련한 출혈 발생건수는 1.5건(환자-년당)이었다. 아울러 비 주요 출혈 사건은 11.2건으로 나타났다. 두개내출혈 발생건수는 0.7건, 위장관 출현 건수는 0.5건으로 집계됐다. 뇌졸중 및 전신선색전증 발생건수는 1.9건이었다.

미국판 리월월드 연구인 XANTUS와 비교해 어떻게 평가할 수 있나?
XANAP은 아시아판 XANTUS 연구라는 표현이 맞을 것이다. 미국에서 진행된 XANTUS 연구 결과와 유사하고, 임상연구인 ROCKET AF 연구와 비교하면 더 좋은 것으로 나왔다. XANTUS 결과에서는 주요 출혈 발생건수가 2.1건이었으며, 두개내출혈은 0.4건이었다. 이와 비교하면 XANAP에서는 더 낮게 나온 것이다. 뇌졸중 및 전신성색전증은 0.8건, 뇌줄중 0.7건이었는데 이는 뇌졸중 이력환자들이 20% 가량 포함됐다는 점을 감안해야할 것으로 보이며, 전반적으로는 ROCKET AF 결과보다는 현저하게 낮은 수치다.

XANTUS 대비 뇌졸중 및 전신성색전증이 높은 것은 XANAP 연구에서 사용된 저용량으로 봐도 되는가?

(김)XANAP 연구에서 1133명이 20mg을, 995명이 15mg을 사용했다. 다만 정확한 답변을 위해서는 조금 더 분석이 필요하다. 당장 우리나라 데이터로만은 설명할 수 없다. 연구 결과를 보면, 15mg을 사용한 환자가 조금 더 출혈 발생이 많고 뇌졸중 발생이 적다. 그에 반해 20mg 사용 환자들이 출혈이 적고 뇌졸중이 많아서 해당 내용은 용량의 문제만으로 생각할 수 없다.

XANTUS와 비교한다면 뇌졸중 이력이 20% 정도이기 때문에 그 기준이 다르다는 것과, 나라 별로 약이나 음식과의 관계 등을 추정해 볼 수 있다. 나라별 특징 때문에 와파린을 사용할 수 없는 환자도 많고, 낮은 용량이 최적화되어 사용되는 경우도 많다. 이처럼 다양한 이유 중에서도 인종, 기저질환, 병용되는 약이나 항응고제의 용량 차이 때문인지는 조금 더 살펴봐야 할 것이다.

(존캠) XANTUS 연구에서 신장기능을 기준으로 용량별 결과를 좀 더 살펴보았는데, 신장기능이 좋은 환자 군에서 15mg을 처방 받는 환자들이 20mg을 처방 받는 환자에 비해 뇌졸중 발생률이 더 높았다. 그런데 기저특성 (baseline characteristics)를 기준으로 데이터를 보정하고 나면 이 추가적인 뇌졸중 발생률 결과가 상쇄되었다. 따라서 뇌졸중의 발생률 차이는 투약 용량 차이에 의한 것이 아니라 환자들의 기저 동반질환이 더 큰 요인이었다고 추정된다.으

이번 연구 결과를 토대로 임상에서의 적용전략을 간략하게 정리하면?

(김)이번 결과로 96% 환자에서 항응고제를 무리없이 사용할 수 있다는 결론이다. 어려움이 있었던 4%의 환자 중에는 주요 출혈이 발생한 환자가 2%, 나머지는 뇌졸중 혹은 사망 케이스였다. 4% 정도의 이벤트 발생률이 있었다는 것은 복약순응도도 높고 내약성도 좋은 약이었다고 평가할 수 있다.

앞으르 또 어떤 리얼월드 데이터가 나오나?

(존캠)리얼월드 연구의 가치는 임상 연구를 넘어서는 넓은 환자군으로부터 더 많은 부작용과 이상반응 데이터를 제공해 준다는 것이다. 따라서 어떤 특정 유형 환자들에게 어떤 약이 더 적합할지 등에 대해 더 자세히 파악할 수 있을 것이다.

현재 리바록사반 데이터가 수집되고 있는 진행형 registry가 5-6개 된다. 이 데이터들이 모두 수집/취합되면 리바록사반이 가장 적합한 환자, 그리고 피해야 할 환자들이 누구인지 좀 더 정확하게 파악이 가능할 것이다.

현재까지 결과가 도출된 전향적 리얼월드 연구는 XANTUS와 XANAP이 유일하지만 일본에서 XANTUS보다 더 큰 규모의 연구인 XAPASS가 진행 중이다. 최근 XAPASS연구의 결과 중간보고를 받았고, 앞으로 1-2년 내에 이런 registry들로부터 5-6 만 명 이상의 환자 데이터가 더 확보되면 더 정확한 답변도 가능할 것으로 보인다.