연세의대 안상훈 교수(신촌세브란스병원, 소화기내과)는 학회 첫날인 10일 B형 바이러스 간염 포럼 세션에 연자로 나와 현재 개발되고 있는 만성 B형간염 치료제들의 계열별 종류와 임상 결과를 상세히 소개하며 HBV 완치 시대의 가능성을 조명했다.

현재 만성 B형간염은 완치가 불가능한 질환으로 알려져 있는데 이유는 바이러스 DNA에 작용하기 때문이다. 반면 아직까지 DNA를 타깃으로 하는 약물은 없다. 만성 C형간염은 치료가 가능한데 이는 RNA 바이러스로 핵을 둘러싸고 있는 세포질에만 작용하기 때문이다.

이번에 안교수가 소개한 약물은 직접 작용하는 엔트리(entry) 억제제 계열, cccDNA를 타깃으로 하는 계열, 뉴클레오캡시드(nucleocapsid) 억제제 계열, 폴리머라제(polymerase)를 억제제 계열, HBsAg 억제제 계열, 면역억제 계열 등 이다.

엔트리(entry) 억제제 계열약물로는 미르클루덱스-B(Myrcludex-B), 싸이클로스포린 A(Cyclosporin A), 에제티미브(Ezetimibe)가 있다. 이들 약물은 HBV/HDV 수용체인 NTCP를 타깃으로 하며 이를 통해 바이러스 활동을 억제하는 기전을 갖고 있다.

현재 미르클루덱스-B가 2상임상에 진입했으며, 긍정적인 결과를 보여주고 있어 향후 개발될 가능성이 높은 약물이다. 싸이클로스포린 A와 에제티미브는 다른 약물로는 승인을 받았지만 HBV에서는 임상데이터가 아직 없다.

다음으로 cccDNA를 타깃으로 하는 약물도 대거 개발중이다. 그동안 많은 HBV약물이 많았지만 근본적인 완치가 불가능했던 이유는 바이러스 활동영역인 DNA를 타깃으로 하는 약물이 없었기 때문이다.

개발되고 있는 약물명(코드네임)은 BSBI-25, CCC-0975, Zinc-finger nucleases, TALENs, CRISPR/Cas9 이 있다. 안 교수는 "모두 비임상 단계로 아직은 좀 더 많은 시간이 필요한 상황이지만 개발에 성공하면 핵을 겨냥하는 치료제인 만큼 완치 시대가 열릴 것으로 기대할 수 있다"고 말했다.

또 siRNA(short interfering RNA) 계열의 약물도 개발이 한창이다. 이 약물들은 HBV RNA를 타깃을 하며 RNA를 간섭하는 기전이다. RNA 간섭은 세포 내에서 활성화 상태의 유전자와 그렇지 않은 유전자를 구별하는 역할을 한다.

ARC-530, TKM-HBV, ISIS-HBVRx, dd-RNAi, ALN-HBV 정도가 개발중이이며, 이중 ARC-530이 임상3상에 진입해 가장 빠르게 개발되고 있다. 현재 이 약은 정맥주사 제제이며 임상 2상에서 엔테카비르 또는 테노포비르 치료를 받은 HBV 환자들의 HBsAg을 빠르게 감소시켜주는 것으로 확인됐다.

이와 함께 핵단백질체인 뉴클레오캡시드(nucleocapsid)를 억제하는 약물도 있다. GLS4, Bay 41-4109, AT-130, NVR-3-778(NVR1221) 등이 대표적이며 대부분 1상임상을 통해 독성만 확인된 상태이다.

폴리머라제(polymerase)를 억제하는 약물도 개발중이다. 폴리머라제는 DNA, RNA 형성의 촉매가 되는 효소로 이를 억제해 근본적으로 바이러스 억제를 막는 원리이다. 테노포비르 알라페나마이드(Tenofovir alafenamide), CMX157, AGX-1009, 베시포비르(Besofovir, LB80380)가 대표적이다.

테노포비르 알라페나마이드를 현재 사용중인 테노포비르의 구조를 변경해 보다 강력한 효과를 낼 수 있도록 만든 것이다. 현재 3상임상 단계에 돌입했다. 아울러 베시포비르는 국내 제약사인 일동제약이 개발중인 약물로 현재 국내 다기관에서 3상이 진행중이어서 테노포비르 알라페나마이드와 함께 시장에 나올 가능성이 높다.

그밖에 HBsAg release 억제제와 면역기전을 이용한 제제 및 치료백신도 개발중이다. HBsAg release 억제제로는 REP-2139, BM601, CPI-431-32, DNJ, PBHBV-001, PBHBV-2-15 등이 있으며, 면역제제로는 INO-1800, SB9200, Birinapant(TL32711), ABX-203, GS-4774, GS-9620, CYT107, TG-1050 등 다양해고 개발도 대부분 임상2상에 진입하고 있다.

특히 GS-4774는 임상2상을 통해 치료백신으로 탄생할 가능성이 높은 약물이다.

안 교수는 "현재 나와 있는 만성 B형간염 치료제는 질병을 조절하는 단계에 불과한데 비해 새로 개발되는 약물들은 근본적인 치료가 가능하다"면서 "크게 직접 작용하는 항바이러스 제제와 호스트(DNA)를 타깃으로 하는 제제로 나눌 수 있으며 긍정적으로 나온 데이터도 많아 향후 시장에 나온다면 만성 B형간염도 완치시대가 열릴 수 있다"고 말했다.