전이성 난소암에서 새로운 면역항암제 병용치료 전략 제시
[메디칼업저버 정윤식 기자] 연세의대 이정윤 교수(산부인과학교실)팀과 KAIST 의과학대학원 박수형 교수 공동 연구팀이 전이성 난소암 환자에서 종양 특이적 면역세포의 특성을 규명, 그 특성에 따른 새로운 면역항암제 병용치료 전략을 제시했다.
이번 연구에는 세브란스병원 박준식 교수(산부인과)와 KAIST 임가람 박사과정 학생이 공동 제1저자로 참여했으며, '4-1BB 공동 자극으로 강화되는 면역 탈진된 난소암 종양 특이 CD8 T 세포의 항PD-1 매개 재활성화에 관한 연구'라는 제목으로 'Journal for ImmunoTherapy of Cancer' 최신호에 게재됐다.
암이 발생하면 암세포를 제거하기 위해 여러 면역 방어기전이 일어나는데, 그 중에서 '적응면역'이 가장 중요한 역할을 수행하며 그 적응면역을 담당하는 주된 세포가 CD8 T 세포로 알려져 있다.
종양은 CD8 T 세포가 종양을 죽이기 어려운 억제적인 종양 미세환경을 조성해 CD8 T 세포의 기능을 떨어뜨린다.
가장 잘 알려진 기전은 PD-1과 같은 면역 관문 수용체의 발현이 증가되도록 하는 것인데, 이렇게 증가된 면역 관문 수용체는 종양에서 발현하는 PD-L1과 만나 CD8 T 세포의 기능을 억제시킨다.
2010년도에 들어서 여러 난치성 암들에 대한 새로운 가능성을 열어준 면역 치료는 바로 이 같은 연결 고리를 끊어주는 면역 관문 억제제(PD-1 억제제, PD-L1 억제제)이다.
연결 고리를 끊어줌으로써 CD8 T 세포가 정상적으로 기능을 수행해 종양을 제거할 수 있게 해주는 것이다.
하지만 이러한 면역 관문 억제제는 악성흑색종, 비소세포성폐암, 신장암 등 높은 치료 성공률을 보였던 몇몇 암들을 제외하고는 대부분의 고형암들에서 그 치료 성공률이 20%에 미치지 못하고 있어 면역 치료의 효과를 높이기 위한 연구가 요구돼 왔다.
연구팀은 난점을 극복할 수 있는 치료법을 찾고자 전이성 난소암 환자의 종양 부위에 혼재돼 있는 CD8 T 세포들 중 종양 특이 T 세포의 특성을 살폈다.
이 세포들은 PD-1 수용체의 발현이 많을수록 그 기능이 더 많이 저하돼 있는 것으로 나타났지만 면역 기능을 증가시키는 공동자극성 수용체의 일종인 '4-1BB(CD137)'의 발현은 증가돼 있는 것을 발견했다.
즉, 4-1BB를 발현하는 세포들은 그렇지 않은 세포들에 비해 활성도가 더 증가된 것으로 나타났으며 기능 억제에 따른 탈진 정도가 덜했던 것인데 이는 원발 부위(난소)와 전이 부위에서 공통적으로 확인됐다.
이에 연구팀은 면역 관문 억제제 PD-1 억제제와 함께, 4-1BB 항진제를 사용해 효과도 확인했다.
그 결과 PD-1 억제제만 사용했을 때보다 4-1BB 항진제와 함께 병합 사용했을 때, 종양내 탈진화된 CD8 T 세포의 기능 회복이 유의미하게 증가된다는 것을 확인했고 이는 원발 부위와 전이 부위 모두에 적용되는 것으로 나타났다.
이번 연구는 현재 치료 성공률이 20%에도 미치지 못하는 전이성 난소암 환자에 대한 면역치료의 난점을 극복하는 실마리가 될 수 있을 것으로 기대된다는 게 연구팀의 설명이다.
박수형 교수는 "전이성 난소암의 종양 미세환경에서 탈진화된 CD8 T세포의 이질성을 규명하고, 원발 부위와 전이 부위의 종양-침윤 탈진 CD8 T 세포의 면역학적 특성을 최초로 제시함으로써 맞춤 의학의 근거를 제시했다는 데 중요한 과학적 의의가 있다"고 말했다.
이정윤 교수는 "이번 연구는 면역항암제 치료 성적이 좋지 않았던 전이성 난소암에서 새로운 병합치료 전략을 제시했다는 것에 큰 의미가 있다"면서 "향후 실질적으로 환자들에게 도움을 줄 수 있는 임상시험을 통해 치료 가능성을 확인할 수 있길 기대한다"고 언급했다.
한편, 이번 연구는 동물 모델이 아닌 임상 검체를 이용한 중개 연구(translational research)의 주요 성과로 한국연구재단의 임상의과학자 연구역량강화 사업과 중견연구자지원사업의 지원을 받아 수행됐다.