[ERS 2020] COUGH-1·COUGH-2 임상 3상, 난치성·원인 미상의 만성 기침 환자 모집
게파픽산트 45mg 1일 2회 용법군, 기침횟수 감소…미각 관련 이상반응은 옥에 티

ERS 2020 홈페이지 갈무리.
▲ERS 2020 홈페이지 갈무리.

[메디칼업저버 박선혜 기자] 승인된 치료제가 없는 난치성 또는 원인 미상의 만성 기침 치료에 첫 번째 신약이 등장할 전망이다.

만성 기침 신약 '게파픽산트(Gefapixant)'는 두 가지 임상 3상에서 난치성 또는 원인 미상의 만성 기침 환자의 기침 횟수를 유의하게 줄이며 임상 도입에 한 걸음 다가섰다. 단 안전성 평가에서 미각 관련 이상반응 발생률이 높게 보고돼 내약성에 대한 우려가 제기된다. 

영국 퀸스대학 벨파스트의 Lorcan McGarvey 교수는 게파픽산트의 두 가지 임상 3상인 COUGH-1과 COUGH-2 결과를 7~9일 온라인으로 열리는 유럽호흡기학회 연례학술대회(ERS 2020)에서 7일에 발표했다. 

게파픽산트는 감각신경 활성화를 억제하는 P2X3 수용체를 차단하는 P2X3 수용체 길항제다. COUGH-1과 COUGH-2는 이중맹검 위약 대조군 연구로, 18세 이상의 난치성 또는 원인 미상의 만성 기침 환자이며 기침이 1년 이상 지속된 총 2044명이 모집됐다.

두 연구는 전체 환자군을 게파픽산트 15mg 1일 2회 용법군(게파픽산트 15mg군) 또는 45mg 1일 2회 용법군(게파픽산트 45mg군), 위약군에 무작위 분류했다. 1차 목표로 24시간 동안 시간당 기침횟수를, 2차 목표로 깨어있을 때 시간당 기침횟수를 평가했다.

COUGH-1: 12주째 45mg군 시간당 기침횟수 비율 18.45%↓

COUGH-1은 12주째 게파픽산트의 유효성과 안전성을 확인하고자 진행됐다. 총 730명 환자가 모집됐고, 여성이 74%, 65세 이상이 39%를 차지했다. 난치성 만성 기침 환자는 59%, 원인 미상인 환자는 42%였다. 

전체 환자는 게파픽산트 15mg군과 45mg군, 위약군에 각 227명, 217명, 222명이 무작위 분류됐다.

등록 당시와 비교해 12주째 평가한 24시간 동안 시간당 기침횟수의 평균 비율(12주/등록 당시)은 위약군 0.47, 게파픽산트 15mg군 0.48, 45mg군 0.38로 계산됐다. 

이를 토대로 변화한 시간당 기침횟수 비율을 치료군 간 비교(estimated relative reduction, ERR)한 결과, 위약군과 게파픽산트군 15mg군은 유의한 차이가 없었지만(ERR 1.58; P=0,872), 45mg군은 위약군보다 18.45% 의미 있게 감소했다(ERR -18.45; P=0.041).

12주째 깨어있을 때 시간당 기침횟수 비율은 게파픽산트 45mg군에서 줄어든 경향성만 확인됐다. ERR은 위약군과 게파픽산트 15mg군 간 의미 있는 차이가 없었고(ERR 2.97; P=0.769), 45mg군은 위약군보다 감소하는 경향만 나타났다(ERR -17.68; P=0.056).

안전성 평가에서 심각한 이상반응 발생률은 치료군 간 비슷했다. 그러나 미맹, 미각과민증 등 미각과 관련된 이상반응은 게파픽산트 45mg군에서 높게 보고됐다. 

전체 이상반응 발생률은 위약군 52.7%, 게파픽산트 15mg군 55.7%, 45mg군 75.3%, 심각한 이상반응 발생률은 각 2.1%, 2.9%, 2.9%였다. 

치료와 관련된 이상반응은 위약군 13.2%, 게파픽산트 15mg군 18.9%였으나 45mg군은 62.6%로 상대적으로 높게 보고됐고, 미각과 관련된 이상반응 발생률도 게파픽산트 45mg군이 58%로, 위약군(3.3%), 게파픽산트 15mg군(10.7%)보다 높았다. 

아울러 전체 치료 중단율은 위약군 12%, 게파픽산트 15mg군 12%, 45mg군 25%, 이상반응으로 인한 중단율은 각 3%, 3%, 15%로, 용량 의존적으로 이상반응으로 인한 중단율이 증가했다. 특히 게파픽산트 45mg군은 미각과 관련된 이상반응으로 치료를 중단한 것으로 나타났다. 
 

COUGH-1 & 2 연구결과
COUGH-1 & 2 연구결과

 

COUGH-2: 24주째 45mg군 기침횟수 비율 감소·삶의 질 개선

24주째 게파픽산트의 유효성과 안전성을 검증한 COUGH-2에는 총 1314명이 모집됐다. 여성이 75%, 65세 이상이 33%였고, 난치성 만성 기침 환자는 63%, 원인 미상인 환자는 37%를 차지했다. 

게파픽산트 15mg군, 45mg군, 위약군에 각 415명, 409명, 419명이 무작위 분류됐다. 

1차 목표인 24시간 동안 시간당 기침횟수에 대해 24주째와 등록 당시를 비교한 평균 비율(24주/등록 당시)은 위약군 0.43, 게파픽산트 15mg군 0.43, 45mg군 0.37이었다.

이에 대한 ERR은 위약군과 비교해 게파픽산트 15mg군은 의미 있는 차이가 없었고(ERR -1.14; P=0.875), 45mg군은 14.64% 감소했다(ERR -14.64; P=0.031).

2차 목표인 24주째 깨어있을 때 시간당 기침횟수 비율도 1차 목표 결과와 유사한 경향을 보였다. ERR은 위약군과 게파픽산트 15mg군간 통계적 차이가 없었고(ERR -3.03; P=0.677), 45mg군은 COUGH-1 결과와 달리 위약군보다 의미 있게 15.79% 감소했다(ERR -15.79; P=0.022).

아울러 또 다른 2차 목표인 LCQ(Leicester Cough Questionnaire)로 평가한 삶의 질도 게파픽산트 45mg군에서 개선된 것으로 나타났다. 24주째 평가한 LCQ 점수가 등록 당시보다 1.3점 이상 증가하면 삶의 질이 좋아졌다고 정의했다. 

LCQ를 진행한 위약군(406명), 게파픽산트 15mg군(404명), 45mg군(399명) 중 점수가 증가한 환자 비율은 각 70.6%, 76.1%, 77.1%였다.

이를 토대로 LCQ 점수가 개선될 가능성을 분석한 결과, 위약군 대비 게파픽산트 15mg군이 33% 높았으나 통계적 유의성이 없었고(P=0.085), 45mg군은 41% 의미 있게 높았다(P=0.042).

안전성 평가 결과는 COUGH-1과 비슷했다. 전체 이상반응은 위약군 72.5%, 게파픽산트 15mg군 78.7%, 45mg군 87%에서 보고됐다. 심각한 이상반응 발생률은 각 3.7%, 2.9%, 3.2%였다.

그러나 치료와 관련된 이상반응 발생률은 위약군 20.3%, 게파픽산트 15mg군 31.3%, 45mg군 70.7%, 미각과 관련된 이상반응 발생률은 8.3%, 19.5%, 68.6%로, COUGH-1 결과처럼 게파픽산트 45mg군에서 높게 나타났다. 

게파픽산트 45mg군에서 미각과 관련된 이상반응은 환자들의 치료 중단으로 이어졌다. 전체 치료 중단율은 위약군 15%, 게파픽산트 15mg군 19%, 45mg군 29%였고, 이상반응으로 인한 치료 중단율은 각 5%, 8%, 20%였다. 

McGarvey 교수는 "COUGH-1과 COUGH-2는 난치성 또는 원인 미상의 만성 기침 환자를 대상으로 성공적인 결과를 얻은 첫 임상 3상"이라며 "이번 결과는 게파픽산트가 미충족수요(unmet needs)가 있는 난치성 또는 원인 미상의 만성 기침 환자를 위한 치료제가 될 수 있음을 시사한다"고 강조했다.

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