우리나라는 OECD에 속하는 선진국이지만 결핵 만큼은 예외에 속한다. 국내 결핵환자는 약 4만명으로 10만명당 80명 수준이다. 이는 OECD 회원국 35개국 중 최하위다. 결핵 발생률, 유병률, 사망률 모두 1위이며 특히 문제가 되는 다제내성결핵 발병률 또한 1위라는 불명예를 기록 중이다.

결핵 중 다제내성결핵은 1차 표준치료제인 리팜핀과 이소니아지드 모두 실패한 환자를 말하고, 이에 더해 2차 계열 약제에도 내성을 보일 경우 광범위내성 결핵이 된다. 이 경우 치료가 매우 어려워지고 성공률도 낮다. 국내에서 이러한 환자가 늘어나고 있다는 점은 치료를 적극적으로 하지 않는게 주요 원인다.

적극적 감시사업이 필요한 이유다. 다행히 다제내성결핵의 경우에는 최근 새로운 치료제가 나오면서 좀 더 편리하게 치료할 수 있는 길이 열렸다. 세계결핵의 날을 기념해 50년만에 나온 결핵치료제를 살펴봤다.

델라마니드와 베다퀼린

항결핵제는 일반적으로 1차와 2차로 구분된다(표1). 효과가 좋고, 부작용이 적어서 초치료 결핵에 사용되는 약제를 1차 항결핵제로 부르는 반면 2차는 1차 치료제를 썼지만 효과가 떨어지고 부작용이 높은 경우에 사용하는 약제이다.

최근 주목받는 델라마니드(제품명 델티바)와 베다퀼린(제품명 서튜러)은 다제내성결핵 환자를 위한 약물로 굳이 따지자면 3차 약물에 해당된다. 이 약을 사용하기 위해서는 효과가 있을 것으로 추정되는 최소 3제 결핵약제와 병용해야 한다.

델라마니드는 지난 2014년 허가돼 2015년 11월 1일자로 급여 출시된 약물이다. 1회 100mg을 1일 2회 식사와 함께 24주간 복용하는 것을 원칙으로 한다. 약물기전은 결핵균의 세포벽을 구성하는 미콜산(mycolic acid)의 생성을 저해하여 살균효과를 내는 새로운 작용기전으로 기존의 항결핵제와 교차 내성을 보이지 않는다.

다제내성결핵와 광범위내성결핵 환자를 대상으로 델라마니드 100mg 을 1일 2회 병용투여한 대규모 2상 임상를 보면 배양음전율에서 2개월 째 위약군이 29.6%를 보인 반면, 델라마니드군에서는 45.4%의 높았다. 2년간의 장기 치료 후에는 74.5%에서 완치를 보였다.

이와 함께 베다퀼린은 미FDA에서 최초로 승인받은 승인받은 다제내성 결핵 치료제다. 결핵균(마이코박테리아)의 에너지 생산에 필수적인 ATP 합성효소를 특이적으로 억제하는 기전을 갖고 있다.

복용방식은 총 투약기간 24주간 중 처음 2주간은 베다퀼린 400mg을 1일 1회 복용하고, 나머지 기간에는 1주 3회 48시간 간격으로 200mg을 투여한다.

이같은 기준을 적용 최적의 표준 치료에 베다퀼린과 위약을 비교한 이중 맹검 2상 임상에 따르면, 120주째 배양음전 소요 시간이 베다퀼린군에서 2.4배가량 단축됐다(83일vs 125일). 또한 높은 배양음전율을 보여 기존 치료 대비 2배에 가까운 완치율을 보인다.

서울성모병원 강지영 교수(호흡기내과)는 "두 새로운 치료제는 모두 기존 치료에 추가적으로 사용했을 때 10~20% 더 높은 배양음전율을 보여준다"면서 "무엇보다도 모두 경구용이라서 다제내성환자들이 비교적 편리하게 치료할 수 있는게 장점이다"고 말했다.

다만 효과가 기존 리네졸리드보다 떨어진다. 리네졸리드는 다제내성결핵 환자를 대상으로 한 여러 해외 연구에서 강력한 효과를 확인했다. 우리나라에서도 다제내성결핵 환자 41명을 대상으로 2상임상을 진행했는데, 실패한 기존 처방에 리네졸리드를 추가했을 때 치료 6개월째 87% 환자에서 배양이 음전됐고, 치료종결 후 1년간 추적관찰에서도 재발은 없었다.

그러나 문제는 심각한 혈액학적 및 신경학적 부작용이다. 해외 및 국내연구에서 약물 투여 환자의 83%가 경험했고, 용량이 높을 수록 더 증가한다. 위험과 혜택을 따져 처방해야하는 불편한 약물이라는 점에서 델라마니드와 베다퀼린이 주목을 받는 이유이기도 하다.

한계와 부작용은?

델라마니드와 베타퀼린이 편리하고 효과가 뛰어난 신약이지만 아직 한계는 곳곳에 남아 있다. 당장 부작용 측면에서는 QT 간격을 연장시키는 신호가 있다. 따라서 기존의 심장병 이력이 있는 고위험군이라든지 QT 간격과 관련이 있는 약제를 복용하는 환자는 사용제한이 있을 수 있다.

국내 가이드라인에서도 만일의 사태를 위해 퀴놀론계 약제와 병용해야할 때는 QT 연장 위험이 높은 목시플록사신 보다는 레보플록사신을 우선적으로 고려해야한다고 명시하고 있다.
이런 이유로 미국 FDA도 베다퀼린 승인시 안전성 평가를 위한 관찰 연구를 진행하라고 조건부 승인을 했고, 델라마니드 또한 이같은 연구를 곧 시작할 것으로 보인다.

강 교수는 "다만 QT 연장 등으로 인해 부정맥 등으로 진행되는 사례는 나타나지 않은 것으로 보아 안전한 것으로 보인다"면서 "가장 흔한 부작용은 위장장애인데 6개월만 사용하면 되기 때문에 이 문제도 크지 않을 것으로 보인다"고 말했다.

부작용 이외에 적응증 대상이 아직 성인에만 쓸 수 있다는 점은 한계로 지적된다. 두 약물은 폐외 결핵, 잠복결핵감염, 약제 감수성 결핵, 비결핵항상균 폐질환 치료와 24주 초과 사용에 대한 근거가 약해 쓸 수 없다. 또 두 약제를 직접적으로 비교한 연구와 장기적 임상적 효능 연구 또한 없어 환자별 맞춤 선택도 제한적이다.

강 교수는 "베다퀼린은 클로파지민과의 교차내성이 보고된 만큼 과거 사용한 적이 있다면 델라마니드를 권고하고 저알부민혈증이 있다면 QT 연장 위험이 있어 베다퀼린이 권고된다"며 "약제간 내성도 발생할 우려가 있기 때문에 이익과 위험을 신중히 고려해서 사용하는게 중요하다"고 강조했다.

이어 "그 외적으로 비용은 전액 국가가 보전해주고 있어서 무료이지만 그러다보니 한편으로는 삭감도 많이되는 상황이러서 좀 더 명확한 기준을 제시하는 것도 필요할 것 같다"며 "장기적인 측면에서 의사들은 기존약에 추가해야하는 것이라서 부작용을 감안해서 치료해야한다는 점과 새로운 신약에 대한 내성 문제도 고민하고 있다"며 우려와 기대감을 내비쳤다.