부작용 논란으로 개발이 중단됐던 PCSK9 억제제인 보코시주맙(bococizumab)의 심혈관 통합 데이터가 미국심장학회(ACC)에서 공개됐다. 결론적으로 고위험군에서 효과가 있었지만 그에 따른 부작용도 많이 발생했다.

ACC는 17일 보코시주맙(bococizumab)의 대규모 연구인 SPIRE 1과 SPIRE 2 연구의 혼합 연구 결과를 발표했다. 동시에 NEJM에도 실렸다.

보코시주맙은 임상 중 일부 환자에서 면역반응이 나타나고 또 일부는 시간이 지나면서 LDD-C 가 감소되는 등 문제가 발생되자 지난해 11월 화이자는 개발 중단을 선언했다. 이번에 발표된 자료는 그간 진행된 연구의 통합 데이터이다.

보코시주맙은 SPIRE 프로그램을 통해 두 개의 무작위, 위약통제 심혈관 예후 연구를 포함하고 있다. SPIRE 1의 경우 베이스라인 LDL-C이 70mg/dL 이상 또는 non-HDLC 100mg/dL 이상인 환자 1만6500여명이 참여했으며, SPIRE 2 연구는 LDL-C 100mg/dL 이상 또는 non-HDL-C 130mg/dL 이상의 조건을 만족하는 1만500명이 참여했다. 연구별로 보면 고위험과 저위험군 환자로 나눠 진행된 연구이다.

참여한 환자들의 대부부은 이전에 심혈관 사건 병력 또는 질환이 있거나, 일부는 당뇨병, 만성콩팥병, 말초동맥질환 등 기타 심혈관 위험을 증가시키는 질환도 보유하고 있었다. 이로 인해 93% 환자가는 스타틴 치료를 받고 있었다.

관찰 결과, 보코시주맙 치료 14주 만에 뚜렷한 지질 별화가 나타났다. 치료 14주와 52주 시점에서 베이스라인 대비 LDL-C 변화는 각각 -56.0%, -41.8%였다. 또한 총 콜레스테롤(TC)도 각각 -35.2%, -26%로 변화를 보였다.

Non-HDL-C 또한 14주와 52주 각각 -50.9%, -39.5% 의 변화가 나타났고, HDL-C는 7.6%, 8.1% 증가해, 좋은 콜레스테롤 상승 효과도 확인됐다. 중성지방은 -13.6%, -5.9%의 변화가 나타났다. 위약군에서는 모든 항목에서 거의 변화가 없었다.

다만 이같은 변화에도 불구하고 1차 종료점으로 정의한 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 긴급 재관류술이 필요한 비안정형 협십증 입원, 심혈관 사망 등 복합 심혈관 발생률은 차이가 없었다.

평균 10개월 관찰한 결과, 복합 심혈관 발생률은 보코시주맙이 3.16%였으며, 위약군은 3.59%로 유사했다(95% CI, 0.76 to 1.02; P=0.08).

저위험군을 대상으로 한 SPIRE 1연구에서는 복합심혈관 발생률이 보코시주맙과 위약군 각각 3.01%와 3.02%(hazard ratio, 0.99; 95% confidence interval [CI], 0.80 to 1.22; P = 0.94) 차이가 나타나지 않은 반면에 고위험군 환자가 포함된 SPIRE 2 연구에서는 3.32%와 4.19%(hazard ratio, 0.79; 95% CI, 0.65 to 0.97; P = 0.02)로 차이를 보였다.

따라서 통합 결과에서 효과가 나타나지 않은 것은 SPIRE 1 연구 결과가 영향을 미친 것으로 보인다.

브링검여성병원 Paul M. Ridker 박사는 "이번 결과는 스타인으로 기대할 수 있는 것 이상으로 LDL-C를 추가적으로 낮추면 심혈관 사건 발생을 더 낮출 수 있다는 일반적인 근거를 지지하는 결과이며, 특히 LDL 수치가 높은 매우 고위험 환자에서 유의한 감소를 보였다"고 평가했다.

이어 그는 "PCSK9 억제제가 심혈관 사건 발생을 낮출 수 있다는 일반적인 가설을 뒷받침하는 것 외에도 인간단일클론 항체와 인간화단일클론 항체약물간 차이도 있고, 또한 중요하는 것을 발견한 의미있는 연구 결과"라고 덧붙였다.

한편 이상반응은 압도적으로 많았다. 보코시주맙군의 모든 이상반응은 위약대비14% 더 많이 발생했는데, 약물 중단을 결정해야 할 이상반응은 49% 더 많이 발생했다. 주사 부위의 자극반응은 위약대비 4.7배나 높게 발생했고, 주사 부위 반응은 8.33배나 많았다. 결국 이런 문제가 임상 중단의 주요 원인 중 하나로 작용했을 것으로 관측된다.