Improvement of Nonalcoholic Fatty Liver Disease With Carnitine-Orotate Complex in Type 2 Diabetes (CORONA): A Randomized Controlled Trial

Diabetes Care. 2015;38:1245-52

비알코올성 지방간(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 이제 대사증후군의 구성요소로 인식되고 있으며, 비만이나 기타 대사증후군의 구성요소와는 독립적으로 인슐린 저항성과 관련이 있는 것으로 알려졌다. 

최근 연구 결과 NAFLD가 독립적으로 당뇨병과 심혈관질환 위험도를 증가시키는 것으로 나타났으며, 이는 지방간 치료가 제2형 당뇨병과 심혈관질환 위험도를 감소시킬 수 있음을 시사한다. 

간세포 내 지방산 산화의 감소는 지방간 발생과 관련이 있다. 미토콘드리아 기능장애가 간의 지방축적을 일으키는 것으로 보고됐으며, NAFLD에서 발견되는 미토콘드리아 기능장애는 산화 스트레스로 설명될 수 있다.

Carnitine은 미토콘드리아의 유리 지방산 수송과 산화를 조절하는 것으로 알려져 있으며, 여러 연구를 통해 간세포 내 항산화 작용이 입증됐다.
이 연구의 목적은 NAFLD를 동반한 당뇨병 환자에서 carnitine-orotate 복합체의 효과를 평가하기 위함이다. 


연구 설계 및 방법

▶ 연구 설계
Carnitine-OROtate in NAFLD patients with diabetes (CORONA) 연구는 국내의 8개 병원에서 무작위, 이중맹검, 위약 대조군 방식으로 진행됐다. 78명의 환자를 carnitine-orotate 복합체(824 mg, 1일 3회) 또는 위약 투여군으로 1:1 무작위 배정해 12주간 투여했다. 1차 평가변수(primary end point)는 12주차의 alanine aminotransferase (ALT) 정상화율(남성<30 IU/L, 여성<19 IU/L)이었다. 2차 평가변수(secondary end point)는 ALT, 영상학적 지방간, 인체계측(anthropometry), 간기능, 지질 프로파일 및 혈당 조절 지표의 기저치 대비 개선효과였다. 영상학적 지방간 개선효과는 비조영(noncontrast) 전산화단층촬영(computed tomography, CT)상 Hounsfield units (HU)으로 측정한 간감쇠지수(liver attenuation index, LAI)로 평가했다. 

▶ 참여자
다음의 선정기준을 모두 만족하는 20~70세의 당뇨병 환자가 연구에 참여했다; 1) 선별 전 최소 3개월 전에 제2형 당뇨병으로 진단, 2) 선별 당시 당화혈색소(HbA1c) 6.4% 초과 또는 공복혈당 130~300 mg/dL, 3) 선별 당시 ALT 50~250 IU/L. 간 CT상 지방간이 관찰되지 않은 환자는 연구에서 제외됐다. 


연구 결과

치료 12주 후 carnitine-orotate 복합체 투여군의 89.7%가 ALT 정상화를 보인 반면 위약 투여군은 17.9%만이 ALT 정상화를 보였고(p<0.001), 12주차의 ALT 변화량은 carnitine-orotate 복합체 투여군이 -73.7 ± 38.7 IU/L (p<0.001), 위약 투여군이 -5.4 ± 37.1 IU/L였다(p=0.369). 또한, 12주차의 LAI 변화량은 carnitine-orotate 복합체 투여군이 6.21 ± 8.96 HU였고(p<0.001), 위약 투여군이 0.74 ± 8.05 HU였다(p=0.582)<그림>. 치료 12주 후 ALT 변화량은 LAI 변화량과 역의 상관관계를 보였다(r=-0.41, p<0.001).
 

12주차에서 carnitine-orotate 복합체 투여군의 HbA1c가 유의하게 0.33 ± 0.82% 감소된 반면(p=0.007), 위약 투여군은 유의한 차이가 없었다. 12주차의 LAI 변화량에 따라 3개의 환자군으로 분류했을 때, 가장 큰 LAI 변화량을 보인 환자군에서 공복혈당, HbA1c 및 HOMA-insulin resistance (HOMA-IR)로 평가한 인슐린 저항성의 유의한 감소를 보였다. 


순응도 및 이상사례

연구 종료 시점에서 약물 순응도는 carnitine-orotate 복합체가 89.5%, 위약은 86.5%였다(p=0.736). 12주간의 치료 중 carnitine-orotate 복합체 투여군의 13명이 17개의 이상사례를 보고했으며, 위약 투여군 중 20명이 21개의 이상사례를 보고했다(p=0.109).


결론

Carnitine-orotate 복합체는 NAFLD를 동반한 당뇨병 환자의 지방간을 유의하게 개선시켰다. 또한 지방간 개선과 상호 연관성이 있는 HbA1c 개선효과도 보였다.

Carnitine-orotate 복합체 투여군의 89.7%가 ALT 정상화를 보였으며, carnitine-orotate 복합체는 간 CT상 지방간 개선효과를 보였다. 미토콘드리아의 유리 지방산 산화 및 간세포 내 산화 스트레스 감소에서의 carnitine의 역할을 통해 지방간 및 간기능 개선을 설명할 수 있을 것이다.

Carnitine-orotate 복합체는 혈당 조절 개선효과도 보였다. 치료 12주 후 carnitine-orotate 복합체 투여군의 HbA1c가 유의하게 감소된 반면, 위약 투여군은 유의한 차이가 없었다. 긴사슬(long-chain) 지방산과 기타 지방산 대사산물의 축적은 인슐린 신호전달 경로를 손상시키고 인슐린 저항성 발생에 기여하는데, carnitine은 미토콘드리아의 긴사슬 지방산 산화를 증가시키는 것으로 잘 알려져 있다.

산화 스트레스는 미토콘드리아 DNA를 손상시켜 미토콘트리아 호흡 기능장애를 유발, 인슐린 신호전달 경로를 악화시킨다. 그러나 최근 한 임상연구에서 carnitine-orotate 복합체는 당대사장애 환자에서 전신의 산화스트레스를 감소시키면서 미토콘드리아 DNA 수를 증가시켰다. 

ALT 변화량과 LAI 변화량은 높은 상관관계를 보였으며, ALT 수치가 감소할수록 LAI 증가가 높게 관찰됐다. 이러한 결과는 ALT가 높은 지방간 환자에서의 ALT 개선은 변화량에 비례해 지방간 개선을 나타낸다는 것을 시사한다. 또한 12주차의 LAI 변화량에 따라 3개의 환자군으로 분류했을 때, 가장 큰 LAI 변화량을 보인 환자군에서 공복혈당, HbA1c 및 HOMA-IR의 유의한 감소를 보인 결과는 지방간 개선이 인슐린 저항성과 관련된 혈당 조절 개선과 상호 연관성이 있다는 것을 나타낸다. 

추후 자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI)과 조직학적 검사를 평가변수로 하여 NAFLD 환자에서 carnitine-orotate 복합체의 효과를 평가하는 연구가 필요할 것으로 생각된다.

정리·메디칼라이터부