AHA·ASA 가이드라인

미국심장협회(AHA)·미국뇌졸중협회(ASA)에서는 허혈성 뇌졸중이나 TIA가 있는 환자의 2차적 뇌졸중을 억제하기 위한 새로운 가이드라인을 발간했다(Stroke 2006;37:577-617). 이번 달 발표된 가이드라인의 내용을 2회에 걸쳐 연재한다.
 이번 호에서는 위험인자의 조절 및 중재시술에 대해, 다음 호에서 약물요법과 기타 특별한 질환이 있는 환자에서의 권고사항에 대하여 다룬다.

 미국의 뇌졸중 환자는 70만명에 이르며 이중 약 20만명이 재발성 뇌졸중을 가지고 있다. 또한 뇌졸중이나 일과성 허혈발작(transient ischemic attack, TIA) 후 생존한 환자가 5년 이내 재발성 뇌졸중이 발생하는 비율은 40%나 된다. 앞으로도 새로운 뇌졸중이나 TIA 환자는 계속 증가해서, 2050년에는 거의 100만명으로 늘어날 것으로 예상되고 있다.
 뇌졸중뿐 아니라 TIA도 재발성 뇌졸중을 일으킬 수 있다. 이 두 질환을 다르게 다루고 있는 경우도 있으나, 이번 새 가이드라인에서는 TIA를 뇌졸중과 같은 것으로 보고 뇌졸중이나 TIA가 있었던 환자에서 재발방지를 위한 지침을 다루고 있다.
 뇌졸중, TIA 환자에서 이차적 뇌졸중의 예방을 위한 방법에는 크게 위험인자의 조절, 항혈소판제, 항응고제 등의 약물요법과 수술요법을 들 수 있다.
 혈관성 위험인자인 고혈압, 당뇨병, 고지혈증에 대해서는 가이드라인에 따른 적극적 관리가 필요하고, 흡연, 알코올, 비만 등 생활습관의 조절로도 뇌졸중의 재발을 감소시킬 수 있다.
 수술요법으로는 두개외 경동맥 협착 환자에서 경동맥 내막절제술(CEA)이 대표적이고, 이외에도 경동맥 풍선 혈관성형술이나 스텐트(CAS), 두개외-두개내 우회로술 등이 있을 수 있다. 약물요법으로는 와파린 등의 항응고제와 아스피린 등의 항혈소판제를 들 수 있다.
 심인성 뇌졸중에 적극적 항응고제 요법을, 비심인성 뇌졸중에서는 항응고제보다는 아스피린 등의 항혈소판제를 적극적으로 권장하였다.
 각각 가이드라인의 분류는 AHA, ACC와 같은 방법을 따른다<표 1>.

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표 1. 치료의 유용성 및 근거수준에 대한 정의

Class I: 치료나 시술의 유용성 및 효과에 대해 근거나 일반적 동의가 있음
Class II: 치료나 시술의 유용성 및 효과에 대해 논란이나 이견이 있음
Class IIa: 시술이나 치료가 유용하다고 보는 견해가 우세함
Class IIb: 유용성 및 효과에 대한 근거, 견해가 확립되지 않음
Class III: 치료나 시술의 유용성 및 효과를 부정하는 근거나 일반적 동의가 있음

Level of Evidence A: 여러 개의 대규모 무작위 임상연구를 바탕으로 얻어진 결과
Level of Evidence B: 하나의 무작위 연구나 비무작위 연구에서 얻어진 결과
Level of Evidence C: 전문가의 의견이나 사례 연구
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TIA 및 허혈성 뇌졸중의 형태

 TIA란 뇌의 국소장애나 망막의 허혈에 의해 발생하는 신경학적 기능장애가 있는 단시간의 사건을 의미하며, 증상이 1시간 이내로 지속되고 경색은 일어나지 않는다.
 TIA는 뇌졸중의 중요 결정인자로서 90일간의 뇌졸중 위험이 10.5%이며, 특히 첫 일주일에 뇌졸중 위험이 가장 높아진다.
 허혈성 뇌졸중은 국소적 기능 손상의 기전 및 손상 혈관의 형태, 위치에 따라 여러 가지로 분류할 수 있다. 1)두개내·외에서 발생하는 대동맥 죽상경화성 경색, 2)심장 원인성 색전, 3)소혈관 질환, 4) 박리, 과응고 상태, 겸상적혈구 질환, 5)원인이 밝혀지지 않은 경색으로 나뉜다.

위험인자의 조절

 혈관성 위험인자에 대한 권고사항
 1. 고혈압

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▲초급성기(hyperacute period) 이상의 허혈성 뇌졸중 환자는 재발방지와 다른 혈관계사건의 예방을 위해 항고혈압 치료를 권장한다(Class I, Level A).
▲고혈압의 병력에 관계없이 모든 허혈성 뇌졸중, TIA 환자는 항고혈압제 투여에 의해 이점이 있다(Class IIa, Level B).
▲절대혈압의 목표치 및 강하 정도는 불확실하며 환자에 따라 결정되어야 한다. 그러나 평균 10/5 ㎜Hg의 혈압강하시 이점이 있는 것이 증명되었으며, 정상혈압은 JNC-7에 따라 120/80 ㎜Hg 미만으로 정의한다 (Class IIa, Level B).
▲ 최적의 약물요법은 아직 불확실하나 이뇨제 단독요법, 이뇨제 및 ACE 억제제의 병용요법의 효과를 증명한 데이터가 있다. 약물은 환자의 상태에 따라 결정해야 한다(Class I, Level A).
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 미국 고혈압 환자는 5천만명 이상으로 추산되며, 허혈성 뇌졸중은 수축기, 이완기 혈압과 계속적인 관계를 가진다. 무작위 대조연구를 메타분석한 결과에 의하면 혈압강하에 의해 뇌졸중 위험이 30~40% 강하되는 것이 증명됐다.
 일반적 1차적 심혈관 질환의 예방, 특히 뇌졸중의 예방에서 고혈압의 치료가 중요하다는 것은 수 많은 연구결과에서 증명된 바 있다. 그러나 뇌졸중이나 TIA 환자의 2차적 뇌졸중 예방에서 혈압의 역할에 대한 연구는 많지 않으므로, 가이드라인에서 치료시작의 시점 등에 대해 명확히 정의 내리기가 어렵다.
 혈압강하가 뇌졸중 및 기타 혈관계 질환에 미치는 영향에 대해 연구한 7개의 무작위 연구에 대해 체계적인 검토를 실시했다. 이것은 허혈성 뇌졸중, TIA, 두개내 출혈이 있는 환자 총 15,527을 대상으로 2~5년간 실시한 자료였다.
 비약물요법의 효과를 평가한 임상연구는 없었으며, 항고혈압 약제는 모든 재발성 뇌졸중, 비치명적 재발성 뇌졸중, 심근경색, 혈관계 사건을 감소시켰다. 유의성은 없었지만 치명적 뇌졸중, 혈관계 사망도 감소시키는 경향이 있었다.
 어느 항고혈압 요법이 재발성 뇌졸중 예방에 이점이 있는지 평가한 연구는 많지 않다. 메타분석으로 이뇨제 단독이나, 이뇨제 및 ACE 억제제 병용이 베타차단제나 ACE 억제제 단독에 비해 이점이 있음을 증명한 연구가 있다.
 HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) 연구에 의하면 뇌졸중, TIA 병력이 있는 환자 1,013명에서 ACE 억제제 ramipril은 위약에 비해 뇌졸중, 심근경색, 혈관성 사망의 상대적 위험을 24% 감소시켰다.
 PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) 연구는 5년 이내 뇌졸중, TIA가 있었던 환자 6,105명에서 ACE 억제제를 포함하는 혈압강하 요법의 효과를 평가했다. ACE 억제제 및 이뇨제 병용군은 고혈압 환자와 정상혈압 환자 모두에서 재발성 뇌졸중을 43%, 주요 혈관계 사건을 40% 감소시켰으나, ACE 억제제 단독요법의 경우에는 유의적인 이점이 없었다.
 JNC-7에서도 재발성 뇌졸중은 ACE 억제제와 thiazide 이뇨제의 병용투여에 의해 감소한다고 결론짓고 있다.

 2. 당뇨병
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▲ 당뇨병 환자의 경우, 보다 강력한 혈압 및 지질 조절이 필요하다(Class IIa, Level B).
▲ 1개 이상의 강압제가 필요하다. ACEI, ARB는 신질환의 진행을 억제하므로 당뇨병 환자에서 1차 선택제로 권장한다(Class I, Level A).
▲ 미세혈관 질환의 감소를 위해 정상 혈당치 부근으로 혈당을 조절한다(Class I, Level A).
▲ 목표 당화혈색소치는 7% 이하이다(Class IIa, Level B).
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 당뇨병은 전체 성인의 8%에 영향을 미치는 질환으로서, 뇌졸중에 대한 명백한 위험인자이다. 당뇨병과 연령이 재발성 뇌졸중에 작용하는 독립인자임이 population-based 뇌졸중 연구에서 밝혀진바 있다.
 Co㎜unity-based 연구에서도 당뇨병이 독립적 인자임을 증명했으며, 재발성 뇌졸중의 9.1%가 당뇨병에 의해 발생한다고 평가했다.
 당뇨병 환자에서 대부분의 임상연구가 1차적 뇌졸중의 예방에 대해 이루어졌다. 고혈압, 고혈당, 이상지질혈증, 미세알부민뇨를 조절하기 위한 집중치료는 심혈관의 위험을 낮출 수 있다. 이러한 치료를 위해 ACE 억제제, ARB, 스타틴, 항혈소판제를 투여할 수 있다.
 제1형 및 2형 당뇨병 환자의 1차적 뇌졸중의 예방을 위한 가이드라인에서는 철저한 혈압조절을 강조하며, 130/80 ㎜Hg 이하로 줄일 것을 추천했다. UKPDS 연구에서도 혈압이 잘 조절된 당뇨병 환자는 그렇지 않은 환자에 비해 뇌졸중의 상대적 위험이 44% 감소했다.
 Thiazide 이뇨제, 베타차단제, ACE 억제제, ARB는 모두 당뇨병 환자의 심혈관 사건 및 뇌졸중의 감소에 유리하므로 초기 치료제로 선택할 수 있다. ACE 억제제는 뇌졸중 및 심혈관 질환에 선호되는 경향이 있다.
 ACE 억제제 및 ARB 중심의 치료는 당뇨병성 신병증, 알부민뇨에 이점이 있고, ARB는 거대알부민뇨의 진행을 감소시킨다.
 미국당뇨병협회(ADA)에서는 당뇨병이 있는 고혈압 환자의 경우 ACE 억제제나 ARB를 포함하는 요법으로 치료할 것을 권고하고 있다.
 당뇨병 환자는 목표 LDL 콜레스테롤 수치를 70 ㎎/dL 이하로 적극적으로 조절해야 한다. HPS (Heart Protection Study)에서는 당뇨병 환자 5,943명에게 simvastatin이나 위약을 투여한 결과, simvastatin군은 위약군보다 허혈성 뇌졸중이 28% 감소했다. 이러한 효과는 환자의 기저 LDL 수치, 혈관 질환, 당뇨병의 형태나 유병기간에 상관없이 일어났다.

 3. 콜레스테롤
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▲ 콜레스테롤 상승, 심혈관 질환, 죽상경화성 기원(atherosclerotic origin)의 근거가 있는 환자는 NCEP III에 따라 지질수치를 강하한다(Class I, Level A).
▲ 스타틴 투여를 권장한다. 관동맥 질환이나 증후성 죽상경화가 있으면 100 ㎎/dL 미만으로, 여러 가지 위험인자가 존재하는 고위험군은 70 ㎎/dL 미만을 LDL 콜레스테롤의 목표수치로 삼는다(Class I, Level A).
▲ 죽상경화성 기원에 의한 허혈성 뇌졸중, TIA가 있으나 정상 콜레스테롤치 등의 이유로 스타틴을 복용하지 않았던 환자는 스타틴 투여를 고려할 수 있다(Class IIa, Level B).
▲ HDL콜레스테롤이 낮은 환자는 niacin이나 gemfibrozil을 고려할 수 있다(Class IIb, Level B).
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 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증은 심혈관 질환과는 달리 1차적이나 재발성 뇌졸중에 대한 위험인자로 확립되지는 않았다. 이전의 코호트 연구에 의하면 콜레스테롤 수치와 허혈성 뇌졸중에 약간의 상관관계가 보이긴 했으나, 전체 뇌졸중과는 명확한 관계가 없었다. 스타틴 투여에 의한 뇌졸중의 감소는 비치명적 뇌졸중의 경우에만 해당됐다.
 최근 임상연구에 의하면 심혈관 질환이 있는 환자에서 스타틴이 뇌졸중을 줄일 수 있다고 제안하고 있다. 스타틴의 뇌졸중 감소 효과는 콜레스테롤 강하 효과 이상의 다른 기전으로 작용할 것으로 생각되고 있다. 이러한 임상을 바탕으로 simvastatin 및 pravastatin은 심혈관 질환자의 뇌졸중 예방에 대한 적응증을 승인했다.
 HPS에서는 simvastatin은 위약에 비해 뇌졸중의 상대적 위험을 25% 낮추었다. 환자의 기저 콜레스테롤 수치에 관계없이 심혈관 병력이 있는 환자는 뇌졸중이 감소한 반면, 심혈관 병력이 없는 환자에서는 효과가 없었다.
 기타 지질강하 약물법으로 niacin, fibrate, 콜레스테롤 흡수 저하제를 들 수 있다. 이러한 약제는 스타틴에 내약성이 없는 환자에게 투여할 수 있으나, 뇌졸중 예방 효과에 대한 근거는 희박하다. Niacin은 Coronary Drug Project에서 뇌혈관 사건을 감소시켰다. VA-HIT (Veterans Administration HDL Intervention Trial)에서 gemfibrozil은 변수를 보정하지 않은 상태에서는 뇌졸중 감소 효과가 있었으나, 변수 보정 후에는 유의적 효과가 없었다.

 행동학적 위험인자 대한 권고사항
 금연, 알코올 섭취 제한, 체중감소, 신체활동 증가 등 생활습관의 변경으로 뇌졸중의 위험을 낮출 수 있다.  
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▲ 흡연: 흡연 환자는 금연을 권장하며(Class I, Level C), 간접 흡연도 피해야 한다(Class IIa, Level C).
▲ 알코올: 알코올 섭취를 중단하거나 제한하며(Class I, Level A), 알코올 %가 높지 않은 술로 남성은 2잔 이하, 여성은 1잔 정도로 제한한다(Class IIb, Level C).
▲ 비만: BMI를 18.5~24.9 ㎏/㎡으로 유지하며, 허리둘레는 남성 40인치, 여성 35인치 내로 줄일 것을 권장한다.
▲ 신체활동: 매일 중간 강도의 운동을 30분 이상 실시하면 뇌졸중 재발을 일으키는 위험인자 및 공존질환을 감소시킬 수 있다(Class IIb, Level C). 
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대동맥 죽상경화 환자의 중재시술

 대동맥 죽상경화성 질환에 의한 뇌졸중에서 중재시술의 가이드라인은 다음과 같다.

 1. 두개외 경동맥 질환
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▲ 최근의 TIA나 6개월 이내 중증 일측성(ipsilateral) 경동맥 협착이 있었던 허혈성 뇌졸중 환자가 CEA를 받으면 이환율 및 사망률이 6% 미만으로 감소한다(Class I, Level A).
▲ TIA나 중등증 일측성 경동맥 협착이 있는 뇌졸중 환자는 연령, 성별, 공존 질환 등 환자의 특성에 따라 CEA를 실시할 수 있다(Class I, Level A). 반면 협착이 50% 미만이면 CEA를 권장하지 않는다(Class III, Level A).
▲ CEA를 권장하는 환자라면 시술은 2주 내로 실시한다(Class IIa, level B).
▲ 협착 정도를 측정할 수 없을 정도로 협착이 70% 이상 진행된 중증 환자에서 CAS는 CEA보다 열등하지 않다(Class IIb, Level B).
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 수 많은 임상연구에서 경동맥 협착이 있는 TIA, 허혈성 뇌졸중 환자에서 경동맥 내막절제술과 약물의 병용요법과 약물단독요법을 비교했다.
 경동맥 협착이 70% 이상인 환자에서 비교한 ECST (European Carotid Surgery Trial) 등 3개의 임상연구 결과에 의하면 수술과 병용하는 것이 약물 단독요법에 비해 절대, 상대 위험률의 감소를 보였다. 그러나 협착이 50% 이하인 환자에서 수술요법의 이점이 없다. 협착이 51~69%인 중등증 환자에서 결과는 확실치 않으며, 중증 환자에서와 같이 뚜렷한 절대, 상대 위험의 감소가 보이지 않는다.
 이외에 75세 이상, 남성, 최근의 뇌졸중 발생, 일과성 단안실명증보다는 반구형 증상이 있는 환자에서 CEA가 이점이 있다.
 현재 CAS는 외과적으로 협착을 측정할 수 없는 환자인 수술에 대한 위험이 높거나, 방사선 조사에 의한 협착, CEA 후 재협착이 존재하는 환자에서 실시하고 있다.

 2. 두개외 척추 기저동맥 질환
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▲ 증후성 두개외 척추 협착 환자는 약물치료로도 환자가 증상을 호소하면 혈관내 치료를 고려할 수 있다(Class IIb, Level C).
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 약물치료를 실시해도 척추 기저동맥성 TIA나 뇌졸중이 반복되는 환자에서 재혈관 형성술을 실시할 수 있다. 장기간 추적조사한 임상연구가 없기 때문에 가이드라인의 명확한 확립을 위한 연구가 앞으로 필요하다.

 3. 두개내 죽상경화
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▲ 약물치료를 해도 증상이 개선되지 않는 두개내 협착 환자에서 혈관성형술, 스텐트 등 혈관내 요법의 유용성은 확실치 않다(Class IIb, Level C).
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