스타틴만으로 충분한 효과를 얻지 못하는 이상지질혈증 환자들에게 희소식이 전해졌다. PCSK-9 억제제인 알리로쿠맙(alirocumab)이 20일 식품의약품안전처로부터 국내 최초로 시판 허가를 받은 것이다.

이형접합성 가족성 및 비가족성 고콜레스테롤혈증 또는 복합형 이상지질혈증을 가진 성인 환자의 치료를 위해 식이요법에 대한 보조요법으로 적응증을 획득했다.

이번 승인 소식으로 현재 개발됐거나 개발 중인 PCSK-9 억제제에 대한 기대감도 한층 높아진 상황이다. 특히 알리로쿠맙과 함께 미국식품의약국(FDA)과 유럽의약국(EMA) 승인을 마친 에볼로쿠맙(evolocumab)의 향후 행보에도 관심이 모아지고 있다.

PCSK-9 억제제 계열의 효과를 확인한 주요 임상시험들을 연구 목적 및 환자군에 따라 살펴봤다.

알리로쿠맙(alirocumab)

알리로쿠맙은 ODYSSEY COMBO 연구 시리즈에서 스타틴과 병용할 수 있는 약물로 주목받았다. 그중 ODYSSEY COMBO II 연구에서는 에제티미브 대비 알리로쿠맙의 유의한 치료 효과를 입증했다(Eur Heart J. 2015;36(19):1186-1194.). 

연구에서는 스타틴 치료 중인 심혈관질환 고위험군 고콜레스테롤혈증 환자에게 알리로쿠맙 또는 에제티미브를 추가해 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 변화 정도를 평가했다. 

24주째 분석 결과, 알리로쿠맙 투여군에서 LDL-C는 50.6% 감소했고 에제티미브 치료군에서 20.7% 낮아졌다. 뿐만 아니라 52주째에도 각각 49.5%와 18.3% 감소해, 약 1년 동안 알리로쿠맙의 효과가 일관되게 유지됐다.

이와 함께 스타틴 치료를 받을 수 없는 환자에서도 효과가 검증됐다. ODYSSEY ALTERNATIVE 연구 결과에 따르면, 스타틴 불내성이 있으면서 심혈관질환 중등도 이상인 환자 중 알리로쿠맙 투여군은 에제티미브 치료군 대비 24주째 LDL-C가 30.4% 더 감소했다(J Clin Lipidol. 2015;9(6):758-769.). 

아울러 근육 관련 부작용은 알리로쿠맙 투여군이 아토르바스타틴 치료군보다 39% 적게 발생해 안전성 측면에서도 우수했다.

ODYSSEY FH I·II 연구는 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 알리로쿠맙의 LDL-C 강하 효과를 확인했다(Eur Heart J. 2015;36(43): 2996-3003.). 연구에는 최대용량 스타틴 또는 지질저하제로 치료를 받았음에도 LDL-C가 조절되지 않는 환자들이 포함됐다. 

이들을 알리로쿠맙 투여군 또는 위약군에 무작위 분류해 24주째 LDL-C를 평가한 결과, FH I 연구에서 알리로쿠맙 투여군은 48.8% 감소했지만 위약군은 9.1% 증가했다. 이러한 경향은 FH II 연구에서도 유사했다. 알리로쿠맙 투여군의 LDL-C는 기저시점 대비 48.7% 감소했고 위약군에서는 2.8% 상승했다.

에볼로쿠맙(evolocumab)

에볼로쿠맙은 LAPLACE-2 연구를 통해 스타틴의 병용 파트너로서 합격점을 받았다(JAMA 2014;311:1870-1882.). 연구는 스타틴 치료를 받고 있는 일차성 고콜레스테롤혈증 및 복합형 이상지질혈증 환자들을 대상으로 시행됐다.

이들은 고강도 스타틴군, 중강도 스타틴군에 무작위 분류된 후 에볼루쿠맙 또는 에제티미브 또는 위약을 병용했다.

10·12주째 LDL-C를 평가한 결과, 에볼로쿠맙 2주 1회 및 1개월 1회 투여군은 위약군 대비 63~75% 감소했고, 에제티미브 투여군은 19~32% 감소했다. 에볼로쿠맙의 LDL-C 강하 효과는 스타틴 종류 및 용량과 관계없이 유지됐다.

GAUSS-2 연구는 근육 관련 부작용으로 스타틴 치료를 받을 수 없는 환자에서 에볼로쿠맙의 효과를 확인한 연구다(JACC 2014;63:2541-2548.). 이들을 에볼로쿠맙 투여군(2주 1회) 또는 에제티미브 치료군(2주 1회)에 무작위 분류해 기저시점 대비 10·12주째 LDL-C 변화를 확인했다. 

그 결과 에볼로쿠맙 투여군은 56%, 에제티미브 치료군은 18% 감소했다. 에볼로쿠맙 투여군과 에제티미브 치료군 간 LDL-C 감소폭 차이는 38%로 나타났다. 근육 관련 부작용 발생률은 에볼로쿠맙 투여군과 에제티미브 치료군에서 각각 12%와 23%로, 에볼로쿠맙 투여군에서 절반가량 낮았다.

이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 에볼로쿠맙의 효과는 RUTHERFORD-2 연구에서 입증됐다(Lancet. 2015;385(9965):331-340.). 연구에서는 호주·아시아·유럽·뉴질랜드·북미·남아프리카에서 확인된 이형접합성 가족성 고콜레스테롤 환자를 대상으로 위약 대비 에볼로쿠맙의 치료 효과를 평가했다.

연구 결과 LDL-C는 에볼로쿠맙 140mg 투여군에서 59.2%, 420mg 투여군에서 61.3% 감소했다. 기저시점과 비교해 평균 10주 및 12주째 LDL-C는 에볼로쿠맙 140mg 또는 420mg 투여군에서 각각 60.2%와 65.6% 낮아진 것으로 나타났다. 아울러 에볼로쿠맙 투여군은 높은 내인성을 보였고, 이상반응 발생률은 위약과 유사했다. 

LY3015014

알리로쿠맙, 에볼로쿠맙에 이어 차세대 PCSK-9 억제제로 주목받는 약물이 'LY3015014'다. 현재 개발 단계로 임상 약물명만 있다.

LY3015014는 지난해 발표된 임상2상에서 스타틴 등 지질저하제와 병용했을 때 LDL-C 감소 효과를 입증했다(Eur Heart J. 2016;37(17):1360-1369.). 연구는 일차성 고콜레스테롤 환자를 대상으로 위약 대비 LY3015014의 LDL-C 수치 변화를 평가했다.

분석 결과 LY3015014 300mg을 4주간 투여했을 때 50.5%, 8주간 투여 시 37.1% 감소하는 것으로 나타났다. 치료와 관련된 심각한 이상반응은 없었고, 간 또는 근육 관련 부작용도 발생하지 않았다.

연구를 주도한 네덜란드 암스테르담의대 John J.P. Kastelein 교수팀은 논문을 통해 "단기간에서 LY3015014 치료 효과가 입증됐기에 장기간에도 심혈관질환 아웃컴에 효과적인지를 평가한 추가 연구가 필요하다"고 강조했다.