PPAR-γ 활성화를 통한 Telmisartan의 인지기능 저하 예방
PPAR-γ 활성화를 통한 Telmisartan의 인지기능 저하 예방
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2017.01.20 09:58
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Biochem Biophys Res Commun. 2008;375:446-9.

서론

최근 연구 결과들은 고혈압이 인지기능 및 치매와 관련이 있으며, 항고혈압제를 통한 혈압 조절이 인지기능 저하 예방에 부분적으로 효과가 있다는 것을 뒷받침한다.

Telmisartan은 안지오텐신 1형(angiotensin type 1, AT1) 수용체 차단제로서 항고혈압 효과를 가질 뿐만 아니라, peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-γ의 부분 작용제(partial agonist)로서 대사증후군 환자에서도 치료적(therapeutic) 효과를 갖는다. PPAR-γ 활성화는 혈관과 지방조직에서 산화스트레스 및 염증반응을 감소시킨다.

최근에는 PPAR-γ 활성화가 뉴런(neuron), 내피세포, 별아교세포(astrocytes) 및 미세아교세포(microglia)에서의 항염증 효과, amyloid-beta (Aβ) 제거(clearance) 및 신경줄기세포(neural stem cell) 증식의 증가를 통한 알츠하이머병(Alzheimer disease) 예방으로 주목 받고 있다.
결국 telmisartan은 PPAR-γ의 부분 작용제 및 AT1 수용체 차단제로서 알츠하이머병을 예방할 수 있을 것으로 생각되지만, 알츠하이머병 모델 마우스에서의 실제 효과에 대한 연구는 시행되지 않았다. 이에 Aβ를 뇌에 투여한 마우스를 이용해 알츠하이머병에서 telmisartan의 인지기능 저하 예방 효과를 조사했다. 


방법

8주령 수컷 ddY 마우스에 2주간 telmisartan과 losartan 100 mg/kg/day를 단독투여 또는 PPAR-γ 길항제인 GW9662 100 mg/kg/day와 병용투여했다. 이후 Aβ 1-40을 뇌실내(intracerebroventricular, ICV) 투여했으며, 운반체 대조군(vehicle control)으로 Aβ 40-1을 투여했다. 수동회피실험(passive avoidance test)은 Aβ 1-40 투여 전, 투여 1주 및 2주 후에 시행했다. Aβ 1-40 투여 2주 후 얻어진 뇌 샘플을 Aβ 1-40에 대한 1차 항체와 함께 배양해 면역조직화학적 염색(immunohistochemical staining)을 시행했다.


결과

Aβ 투여 전, telmisartan은 회피율을 유의하게 증가시켰으며, 이러한 효과는 GW9662에 영향을 받지 않았다. Aβ 투여 2주 후, Aβ-투여 마우스는 vehicle-투여 마우스에 비해 유의한 인지기능 저하를 보였다(Aβ-투여 마우스 22%, vehicle-투여 마우스 54%). Aβ 투여에 앞서 telmisartan 투여 시 이러한 인지기능 저하를 유의하게 억제해 약 48%의 회피율을 보였고, 흥미롭게도 GW9662와 병용투여한 경우에는 telmisartan의 인지기능 저하 개선이 부분적으로 억제됐다(30%).

Telmisartan에 비해 약한 PPAR-γ 작용 효과를 갖는 또 다른 안지오텐신 수용체 차단제(angiotensin receptor blocker, ARB)인 losartan도 Aβ 투여에 따른 인지력 저하를 억제했지만, 그 효과는 telmisartan에 비해 약했다(36%). 대조적으로 GW9662와 병용투여 시 losartan의 인지기능 저하 개선은 영향을 받지 않았다(33%)<그림>.
 

 

Aβ 축적은 Aβ-뇌실 내 투여 마우스에서 더 많았다. Aβ 투여에 앞서 telmisartan 투여 시 Aβ 축적이 유의하게 감소했다. 그러나 GW9662와 병용투여 시 이러한 telmisartan의 유익한 효과가 부분적으로 억제됐다. 반면 losartan은 GW9662와의 병용투여 여부와 관계 없이 Aβ 축적을 감소시키지 못했다. 


결론 및 고찰

이러한 결과는 ARB가 알츠하이머병 모델 마우스에서 인지기능 손상 예방에 효과가 있다는 것을 나타내며, telmisartan은 AT1 수용체 차단 및 PPAR-γ 활성화를 통해 더 큰 Aβ 축적 감소 효과를 보였다. 

ARB인 valsartan이 뇌의 모세혈관 밀도를 증가시킨다고 보고된 바 있다(Stroke. 2008;39:2029-36). 이번 연구에서는 telmisartan에 의한 PPAR-γ 활성화가 뇌실 내 투여된 Aβ의 제거를 증가시킬 수 있을 것으로 추정된다. 또한 Camacho 등이 PPAR-γ 활성화가 세포 내 분해(intracellular degradation)를 통한 Aβ 제거를 증가시키는 것을 입증했다(J Neurosci. 2004;24:10908-17).

Wang 등은 7가지 항고혈압제가 Aβ 축적을 감소시킬 수 있는지 조사했는데, 알츠하이머병 모델인 Tg2576 마우스를 대상으로 ARB 중 valsartan이 losartan과 달리 5개월간의 투여로 뇌의 Aβ 수치를 감소시키고 공간 학습(spatial learning)을 개선시키는 것을 입증했다. 이러한 valsartan의 효과는 부분적으로 말초 Aβ 제거의 촉진에 의한 것으로 제시됐다(J Clin Invest. 2007;117:3393-402). 비록 이번 연구의 모델과 차이가 있고 telmisartan은 평가되지 않았지만, 일부 ARB는 Aβ 제거의 증가를 통해 알츠하이머병의 발병을 예방함을 보였다.

PPAR-γ 활성화는 내피세포, 별아교세포 및 미세아교세포에서의 항염증 효과를 통해 뇌 손상을 예방하는 것으로 보고됐다. 게다가 ARB도 항염증 효과를 통해 심장 및 혈관 사건을 예방할 것으로 기대된다. 결국 telmisartan은 PPAR-γ 활성화 및 AT1 수용체 차단을 통한 뇌 염증 감소로 뉴런을 보호할 수 있을 것이다. 

Wada 등은 신경줄기세포에서의 PPAR-γ 활성화가 미분화세포로부터 만들어지는 신경구(neurosphere)를 증가시키는 것으로 보고하며, PPAR-γ 활성화가 신경줄기세포 증식을 증가시킴을 시사했다. 이러한 신경발생(neurogenesis)이 뇌 손상 이후의 신경 손실(neural loss)을 예방할 것으로 기대된다.

PPAR-γ 활성화는 Aβ 제거 및 BACE1 (β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme) 억제를 유도한다. Telmisartan의 PPAR-γ 활성화에 따른 이러한 유익한 효과는 임상적으로 알츠하이머병 발병을 예방할 수 있을 것이다.

최근 한 코호트 연구에서 항고혈압제는 고령의 환자를 대상으로 항고혈압제를 복용하지 않는 환자에 비해 알츠하이머병 위험도를 유의하게 감소시켰고, 항고혈압제의 항고혈압 효과 또는 그 외의 다른 효과가 알츠하이머병을 예방할 것으로 제시했다(Arch Neurol. 2006;63:686-92). 따라서 임상적으로 telmisartan은 고혈압 환자에서 항고혈압 효과 및 PPAR-γ 활성화를 통해 알츠하이머병 발병 예방에 더욱 효과적일 것이다. 

결론적으로 telmisartan은 AT1 수용체 차단 및 PPAR-γ 활성화를 통해 Aβ 투여에 의한 인지기능 손상을 예방했다. 추후 telmisartan이 알츠하이머병에 미치는 영향을 평가하기 위한 임상연구가 필요할 것으로 생각된다.  

 정리·메디칼라이터부


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