지난해 11월 25일 서울그랜드힐튼호텔에서 기능성 소화불량 치료의 최신 지견을 주제로 2016 서울 국제 소화기병 학회(Seoul International Digestive Disease Symposium, SIDDS)가 개최됐다. 가톨릭의대 최명규 교수가 좌장을 맡은 가운데, 서울의대 이동호 교수가 강연했다. 본지에서는 이날의 강연 내용을 요약·정리했다.

1일 1회 Mosapride와 기능성 소화불량 환자의 관리

소화불량 환자
위적응·위배출 개선 외에도
당뇨병 등 환자에서
다양한 이점 나타내

기존 제제 대비
효과·안전성은 유지
순응도는 개선





Mosapride 임상 연구

당뇨병 환자에서 변비(constipation) 치료로 mosapride의 효과를 평가하기 위한 연구가 진행됐다.

변비는 장기적으로 당뇨병을 앓았던 환자의 약 60%에서 나타나는 흔한 증상인데, 연구 결과 mosapride는 domperidone에 비해 당뇨병 환자에서 장운동(bowel frequency)과 변비를 개선시켰으며, 당뇨병성 신경병증이 있는 환자에서도 장운동을 개선시키는 효과를 나타냈다.

또한, 혈당 조절(glycemic control)에 mosapride가 도움이 될 수 있다는 흥미로운 보고도 있다. 글루카곤 유사 펩티드(glucagon like peptide 1, GLP-1)와 같은 호르몬 수치의 증가, 또는 아직까지 알려지지 않은 매커니즘을 통해 혈당이 저하된다는 것이다(World J Diabetes. 2013;4:51-63, Diabetes Res Clin Pract. 2010;87:27-32)<그림 1>.

기능적 소화불량(functional dyspepsia) 환자를 대상으로 mosapride와 teprenone의 임상적 유효성을 비교한 연구에서 mosapride는 teprenone에 비해 위 배출 지연(gastric stasis, GSS), 상복부통증(epigastric pain, EPS), 건강과 관련된 삶의 질(health related quality of life, HR-QOL)을 모두 개선시켰다(J Gastroenterol Hepatol. 2012;27:62-8).

한편, 음식을 섭취했을 때 위가 어느 정도 늘어나야 적절한 식사가 가능한데, 이를 위적응(gastric accommodation)이라고 한다. 위적응이 이루어지지 않으면 조금만 음식물을 섭취해도 포만감을 느끼게 되기 때문에, 기능성 소화불량 환자에서는 위적응을 개선시키는 것이 중요하다고 할 수 있다.

건강한 자원자를 대상으로 mosapride의 위적응 및 장운동 개선 효과를 평가하고자 진행된 이중맹검 위약조절 연구에서, mosapride는 위약 대비 음식 섭취 시 위적응 및 장운동을 증진시키는 효과를 나타냈다(J Gastroenterol. 2010;45:1228-34).

수술 후 장폐색증(postoperative ileus)은 순간적 장운동장애로 위장관 수술 이후 흔하게 나타나는 질환이다. 수술 후 장폐색증에 미치는 mosapride의 영향을 알아보기 위해 진행된 일본의 한 연구에서, 수술 후 처음으로 장내가스가 배출되기까지 걸리는 시간이 위약군에서는 약 98시간이었던 것에 반해 mosapride군에서는 52시간 정도로 유의하게 단축됐으며(p=0.0248), 처음으로 배변을 보기까지 걸리는 시간의 경우 위약군에서는 122시간, mosapride군에서는 84시간으로 이 역시 유의하게 단축돼(p=0.0438) 수술 후 장폐색증의 기간을 유의하게 단축시키는 결과를 나타냈다(J Gastrointest Surg. 2011;15:1361-7).

위식도역류질환의 경우 다제 병용요법(combination therapy)을 시행하는 경우가 많다. 경증에서 중등도 위식도 역류질환의 경우 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitor, PPI)로 조절이 가능하지만, 증상이 심할 경우에는 PPI와 mosapride를 병용하는 것이 더욱 효과적일 수 있다는 보고가 있다.

Mosapride를 PPI와 병용하는 것이 중증 역류 증상 개선에 효과적인지 알아보고자 진행된 연구 결과, mosapride와 PPI 병용군의 증상 개선도가 PPI 단독투여군 대비 ITT 분석 및 PP 분석 모두에서 높았다(각각 p=0.039, p=0.062; Br J Clin Pharmacol. 2010;70:171-9).

위장운동촉진제(prokinetic agent)는 각각 종류마다 특징이 있지만 이상반응 발생에 있어서도 차이를 보인다. Domperidone의 경우 QT prolongation 및 프로락틴종(prolactinoma), 유즙분비증(galactorrhea), 여성형유방이 생길 수 있다.

이에 반해 mosapride는 프로락틴 상승 등의 부작용이 없으며, QT prolongation도 나타내지 않는다. 또한, dopamin 수용체에 작용하는 약물들은 중추신경계 추체외로증상(extrapyramidial symptom) 등을 나타낼 수 있으나, mosapride의 경우 중추신경계의 부작용을 나타내지 않아 비교적 높은 안전성을 보인다.

1일 1회 Mosapride

1일 1회 복용하는 mosapride 15 mg는 속방층(immediate-release layer)과 서방층(sustained-release layer)으로 구성돼 있으며<그림 2>, 용출 시간을 지연시켜 1일 1회만으로도 24시간 동안 약효가 유지되는 것으로 알려져 있다.

1일 1회 복용하는 mosapride와 1일 3회 복용하는 mosapride를 비교한 무작위 오픈라벨 연구에서는 1일 1회 mosapride 투여군의 혈중 농도가 충분하게 유지되는 결과를 나타냈다. 또한, 기존 mosapride는 하루에 세 번 복용 시 반감기가 3.30시간으로 상대적 짧으나, 1일 1회 mosapride의 반감기는 8.67시간으로 보다 오랫동안 작용하는 것으로 나타났다.

1일 1회 Mosapride 3상 연구
MARS (MosApRide Study)는 기능성 소화불량 환자 143명을 대상으로 mosapride 1일 1회 복용 제제와 1일 3회 복용 제제를 비교한 다기관, 무작위배정, 적극적 통제(active-controlled), 이중맹검, 비열등성 임상 3상 연구이다.

환자 참여 기준(inclusion criteria)은 다음과 같다: Rome III와 GIS 기준에 부합하는 기능성 소화불량 환자, 메스꺼움, 구토, 위산 역류, heartburn 증상 중 하나 이상의 증상을 보이는 환자, 상부 위장관 내시경 검사에서 구조적 병변을 보이지 않는 환자. 위장관 수술 이력이 있거나 궤양 및 위식도역류질환(gastroesophageal reflux disease, GERD), 과민성 대장증후군(irritable bowel syndrome, IBS), 만성 대장염, 위마비증(gastroparalysis)의 과거력이 있는 환자, 위장관 출혈, 장폐색증(enterostenosis), 천공(perforation), 우울증 등 동반질환이 있는 환자는 모두 제외됐다. 총 162명 환자를 스크리닝 했으며 최종적으로는 시험군에 59명, 대조군에 58명이 배정돼 총 117명을 포함하였다. 주요 평가변수에는 일차 종료점으로 GIS (gastrointestinal score) 총점, 이차 종료점으로 증상에 따른 GIS 점수, 환자의 전체적인 개선도, 삶의 질 척도를 평가하는 NDI-K를 포함하였으며, 약제의 이상반응을 안전성 평가변수로 정의했다.

일차 종료점인 GIS 평가 시에는 오심과 구토, 팽만감, 복부경련, 포만감, 메스꺼움, 식욕저하, 흉골 후방 불편감, 상복부 통증 등 다양한 증상들을 평가하도록 했다. 연구 결과, GIS 총점에 있어서 1일 3회 mosapride 제제와 1일 1회 mosapride 제제 간 유의한 차이를 보이지 않았다<그림 3>.

증상에 따른 GIS 점수를 비교한 이차 종료점 역시 1일 3회 mosapride 제제와 1일 1회 mosapride 제제 간 큰 차이를 보이지 않았으며 환자의 개선도 비교에서도 양 군 간 차이를 보이지 않았다.

NDI-K 총점 평가에서는 스트레스 및 수면, 일상생활 방해, 인지 및 조절 능력, 업무 등의 영역에서 전체 25개 문답에 대한 응답을 얻었고, 점수가 높을수록 삶의 질이 개선됨을 의미했는데, 연구 시작 4주째 NDI-K 총점은 1일 1회 mosapride 군과 1일 3회 mosapride군에서 각각 70.1과 72.3으로 유의한 차이를 보이지 않았다<그림 4>.

안전성 평가 결과, 약물과 관련된 이상반응은 설사 및 메스꺼움이 있었으나 매우 드물게 나타났으며, 발생률에는 1일 1회 mosapride군과 1일 3회 mosapride군 간 유의한 차이를 보이지 않았다.

약물 순응도
약물 복용 빈도(dosage frequency)가 환자의 약물순응도에 미치는 영향을 알아보기 위한 연구가 진행됐다. 인슐린비의존형당뇨병(non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM) 환자 91명을 대상으로 약물순응도를 관찰하기 위해 MEMS (medication event monitoring system)를 이용한 electronic monitoring을 시행했고, refill 날짜, 용량, 알약 개수 등 약국에서 기록을 바탕으로 환자의 약물에 대한 순응도를 측정하였다.

연구 결과, 1일 1회 복용 시 환자의 순응도는 약 98%로 매우 높았으나, 1일 2회 복용 시 83%, 1일 3회 복용 시 65% 등 다회 복용하게 될 경우 환자의 순응도가 현저하게 떨어지는 결과를 보였다. 또한, 의료진의 처방대로 환자가 성실하게 이행했는지를 평가한 결과에서는 1일 1회 복용 시 78%로 준수한 수준이었으나, 1일 2회 복용 시 41%, 1일 3회 복용 시에는 5% 밖에 되지 않았다(Diabetes Care. 1997;20:1512-7). 이러한 연구 결과는 하루에 약을 복용하는 횟수가 환자로 하여금 약물에 대한 순응도에 지대한 영향을 미친다는 사실을 반영하며, 하루에 복용하는 횟수가 적을수록 환자의 순응도가 좋다는 사실을 보여준다.

결론
Mosapride는 안전하고 효과적인 기능성 소화불량 치료제로 위적응 및 위배출을 개선시킬 뿐 아니라, 당뇨병 또는 신경병증 환자에서 변비 및 장운동을 개선시키고, 혈당조절에 도움을 줄 수 있으며, PPI와 병용 시에는 역류 증상을 호전시키는 효과를 나타낸다. 1일 1회 mosapride는 기존 약제보다 복용 편의성은 개선됐으며 임상연구에서 1일 3회 복용하는 mosapride 대비 효과와 안전성 측면에서 비열등함을 입증했다. 하루에 복용해야 하는 횟수가 적을수록 환자의 순응도가 높은 것이 확인된 바 있어, 1일 1회 mosapride는 기능성 소화불량 환자, 특히 복용하는 약물 수가 많은 만성 환자에서 유용한 치료제로 사용할 수 있을 것이다.