vs 지속형 GLP-1 제제
그렇다면 지속형 GLP-1 수용체 작용제 중 가장 효과적인 약제는 무엇일까? 허 교수는 주1회 둘라글루타이드와 1일 1회 리라글루타이드가 대등한 효과를 나타낸다며 두 제제에 힘을 실었다. 여타 지속형 GLP-1 제제는 리라글루타이드와 비교해 열세를 기록하고 있는 가운데, 둘라글루타이드만이 유일하게 혈당조절 혜택의 비열등성을 입증했다는 것이다.

AWARD-6 연구에서 둘라글루타이드 1.5mg과 리라글루타이드의 A1C 변화는 -1.42%와 -1.36%로 대등한 결과를 도출했고(비열등성 P＜0.001), 체중감소도 같은 양상이었다. 허 교수는 이상의 결과에 근거해 “1일 1회 리라글루타이드가 여타 주1회 제제 대비 우수한 혈당조절 효과를 보이는 가운데, 주1회 둘라글루타이드만이 유일하게 비열등성을 입증했다”며 둘라글루타이드의 혜택을 지지했다. 허규연 교수는 최종적으로 AWARD 1·2·4·6 연구결과를 기반으로 “경구 혈당강하제나 전통적 인슐린 치료로도 혈당조절이 어려운 환자들에게 주1회 지속형 둘라글루타이드가 새로운 선택이 될 수 있을 것”이라고 갈음했다.

안전성·편의성
허 교수는 또한 둘라글루타이드와 관련해 저혈당증이나 심혈관사건 부작용 위험이 낮다는 점을 강조하는 동시에 투여 편의성을 이점으로 들었다. 버튼을 누르면 자동으로 주입되는 방식의 펜형 기기를 통해 환자들이 큰 부담 없이 둘라글루타이드를 투여할 수 있다는 것이다. 특히 인슐린과 같이 매일 용량을 조절할 필요가 없고, 바늘을 갈아 끼울 필요가 없다는 점이 큰 장점이라고 언급했다. 둘라글루타이드는 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절에 생활요법과 함께 사용할 수 있도록 적응증을 승인받은 상태다.  이상돈 기자

인슐린과 병용시에도 혈당·체중감소 효과 우수
- AWARD-9, 주1회 둘라글루타이드 병용전략 혜택 입증

주1회 지속형 GLP-1 수용체 작용제 둘라글루타이드는 인슐린과의 병용요법에서도 우수한 혈당 및 체중감소 효과를 입증받았다. 이번 ICDM 2016에서 발표된 AWARD-9 연구결과에 따르면, 기저 인슐린(인슐린 글라진) 치료에 추가된 둘라글루타이드 전략은 위약군과 비교해 저혈당증 위험과 인슐린 용량을 증가시키지 않은 상태에서 혈당과 체중감소의 정도는 더 뛰어난 것으로 보고됐다.

AWARD-9 연구에서는 혈당이 제대로 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 1일 1회 인슐린 글라진(±메트포르민)과 주1회 둘라글루타이드 병용요법의 위약군 대비 우수한 유효성 및 안전성을 검증하고자 했다. 1차 종료점은 28주 시점의 평균 당화혈색소(A1C)를, 2차 종료점으로는 A1C 7% 미만 달성률·공복혈당 변화·체중 변화 등을 평가했다.

28주 시점에서 둘라글루타이드 1.5mg 병용군의 베이스라인 대비 평균 A1C 변화는 -1.44%로 -0.67%의 위약군과 비교해 통계적으로 유의한 차이를 보였다(P＜0.001). 혈당 목표치 달성률은 A1C 7% 미만이 각각 69% 대 35%, 6.5% 미만은 51% 대 17%로 역시 둘라글루타이드군의 우수한 혜택이 관찰됐다(P＜0.001).

지속형 GLP-1 제제인 둘라글루타이드의 강점이었던 공복혈당 부분에서도 베이스라인 대비 -45mg/dL 대 -28mg/dL로 유의한 차이를 보였다(P＜0.001). 체중 또한 예상했던 바대로 둘라글루타이드군은 1.91kg이 감소한 반면, 인슐린 글라진에 위약을 더한 그룹은 0.50kg의 증가가 관찰돼 유의미한 차이로 귀결됐다(P＜0.001).

특히 주목할 점은 둘라글루타이드와 인슐린 병용군에서 인슐린 용량의 증가가 더 적었다는 것이다. 저혈당증 위험은 위약군과 의미있는 차이가 없었다. 연구팀은 이 같은 결과에 근거해 “인슐린 글라진 단독으로 혈당이 잘 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자에서 둘라글루타이드 병용요법의 우수한 효과와 내약성이 확인됐다”고 밝혔다.

노인 당뇨병 치료에 SGLT-2 억제제 안전
- STELLA-ELDER 연구결과 보고

전 세계적으로 고령층의 당뇨병 유병률이 급증하는 가운데, 신계열 항당뇨병제 SGLT-2 억제제를 통해 노인 당뇨병 환자의 혈당을 안전하고 강력하게 조절할 수 있다는 연구결과가 발표됐다.
세종병원 내분비내과의 김종화 과장은 최근 열린 대한당뇨병학회 국제당뇨병·대사질환학술대회(ICDM 2016)에서 STELLA-ELDER 연구결과를 발표, “일본의 65세 이상 노인 당뇨병 환자를 대상으로 SGLT-2 억제제 이프라글리플로진의 유효성과 안전성을 확인했다”고 밝혔다. 52주간의 연구에서 이프라글리플로진은 노인 당뇨병 환자의 당화혈색소(A1C) 및 공복혈당과 함께 유의한 체중 감소효과를 보였으며, 수축기혈압을 낮추는 동시에 이상반응 발현율은 매우 낮았던 것으로 보고됐다.

노인 당뇨병
최근 당뇨병 분야에서는 고령층의 높은 유병률이 최대 현안으로 논의되고 있다. 대한당뇨병학회가 최근 보고한 ‘Diabetes Fact Sheet in Korea 2016’에 따르면, 우리나라 30세 이상 성인인구의 당뇨병 유병률이 13.7%인 반면 65세 이상 인구층에서는 30% 이상의 높은 수치를 기록하고 있다.

더 큰 문제는 전반적으로 당뇨병 환자의 혈당 조절률(A1C 6.5% 미만)이 현저히 떨어진다는 것이다. 2011년 통계자료에서 만 30세 이상 성인의 당뇨병 인지율(77.9%)과 치료율(65.7%)은 상대적으로 높은 반면, 조절률(24.3%)은 매우 저조하다. 65세 이상 연령대 역시 당뇨병 조절률(30.3%)이 인지율(84.0%)과 치료율(74.8%)에 비해 극히 낮다.

저혈당증 위험
독특한 유병특성으로 인해 노인 당뇨병 환자들은 저혈당증 위험에 매우 취약한 것으로 알려져 있다. 특히 노인에서 저혈당증이 생겨도 잘 알아차리지 못하는 경우가 많아서 주의가 필요하며, 과도한 혈당조절은 저혈당증을 유발해 심혈관합병증 및 인지기능의 저하를 초래할 수도 있다.
따라서 당뇨병 가이드라인 대부분은 일반적인 혈당 목표치를 A1C 7% 미만으로 권고하는 동시에, 노인 환자의 경우 임상특성을 기반으로 치료의 위험 대비 혜택을 고려해 개별화되고 유동적이며 완화된 목표치를 정하도록 유도하고 있다. 치료에 있어 유효성의 혜택과 함께 안전성이 핵심요인으로 등장하는 것이다.

SGLT-2 억제제
김종화 과장은 노인 당뇨병 환자에서 저혈당증 위험을 줄인 상태에서 강력한 혈당조절 효과를 거둘 수 있는 약제로 SGLT-2 억제제를 꼽았다. 미국당뇨병학회(ADA) 가이드라인에 따르면, SGLT-2 억제제는 일련의 임상연구에서 당화혈색소(A1C)를 위약 대비 0.5~1.0%까지 감소시킨다. 표준 혈당강하제와의 일대일 비교 연구에서는 전반적으로 초기 A1C 감소효과가 대등하다는 설명이다.  

특히 가이드라인은 SGLT-2 억제제의 작용기전이 인슐린과는 독립적이기 때문에, 인슐린 분비능이 심각하게 약해진 후까지 포함해 제2형 당뇨병의 모든 단계에서 사용할 수 있다는 것을 강점으로 꼽았다. 저혈당증 위험 없이 어느 단계에서든 단독 또는 어떤 약제와의 병용도 가능하다는 것이다.

SGLT-2 억제제의 추가적인 이점으로는 적정한 수준의 체중조절(6~12개월 기간 동안 안정적으로 2kg까지 감소)과 일관된 혈압조절(2~4/1~2mmHg 감소) 효과를 꼽았다.

이프라글리플로진
이 가운데 이프라글리플로진은 일본에서 개발된 SGLT-2 억제제 계열의 신규 당뇨병 치료제다.
이프라글리플로진이 아시아 시장에서 적극적인 지지를 받고 있는 이유는 동양인을 대상으로 한 일련의 임상근거에 기반한다. 혈당조절을 보면, 16주간의 3상임상에서 기저시점 대비 A1C를 0.76%, 위약군과 비교해서는 1.24%(P＜0.001) 더 낮췄다. 52주 치료·관찰에서는 기저시점(7.93%)으로부터 0.61%만큼 감소시켰다. 공복혈당(FPG)은 16주간 위약 대비 45.8mg/dL(P＜0.001)가량 낮추면서, 타 약제와 비교해 우수하거나 대등한 혈당조절 효과를 보고하고 있다. 김종화 과장의 설명에 따르면, SGLT-2 억제제 연구에 대한 메타분석에서 동계열 약제 중 이프라글리플로진의 A1C 감소효과가 -0.97%로 가장 뛰어났다.

SGLT-2 억제제의 대표적 계열특성인 혈압과 체중조절 혜택 역시 이프라글리플로진에 내재된 이점이다. 16주 치료·관찰에서 체중(-1.47kg, P＜0.001))과 허리둘레(-1.35cm, P=0.028) 모두 위약군 대비 유의하게 감소시켰다. 혈압 역시 위약군과 비교해 3.1/1.1mmHg 더 강하시키며 심혈관 위험인자에 대한 다면발현효과(pleiotropic effects)를 확인했다.

STELLA-ELDER
STELLA-ELDER는 노인 당뇨병 환자에서 이프라글리플로진의 안전성을 검증코자 한 시판후조사(post-marketing surveillance) 연구다. 환자들은 이프라글리플로진 발매 후 3개월 기간동안 처방을 받았고, 2015년까지 약물유해반응과 치료효과 등에 대한 조사가 이뤄졌다.

전반적인 약물유해반응은 16.91%로 승인 당시의 32.89%에 비해 낮은 빈도를 나타냈다. 중증 유해반응은 1.49%에 그쳤다. 저혈당증과 중증 저혈당증은 각각 0.68%와 0.02%로 승인 당시의 1.8%보다 낮았다. 김종화 과장은 “전체 유해반응을 비롯해 저혈당증, 요로감염, 피부 합병증 등 대부분의 이상반응이 회복되거나 개선됐다”고 설명했다. 유효성과 관련해서는 12개월 시점에서 A1C(-0.68%), 공복혈당(-28.1mg/dL), BMI(-1.14kg/㎡), 수축기혈압(-3.7mmHg) 등에서 혜택이 확인됐다.

한국 당뇨병 병태생리의 변심엔 이유가 있다
- 손장원 교수 “인슐린 저항성으로 무게중심 이동”

최근 한국인의 당뇨병 병태생리가 큰 변화를 겪고 있다는 주장이 제기됐다. 당뇨병 발생의 주원인이 인슐린 분비능장애에서 인슐린 저항성으로 무게중심을 옮기면서 병태생리 자체가 서구패턴을 그대로 답습하고 있다는 것이다. 이에 따라 새로운 병태생리에 적합한 치료전략을 구사해야 한다는 주장도 점차 설득력을 얻고 있다.

“당뇨병 특성 변했다”
가톨릭의대 손장원 교수(부천성모병원 내분비내과)는 최근 열린 대한당뇨병학회 국제당뇨병·대사질환학술대회(ICDM 2016)에서 ‘한국인 당뇨병 유병특성의 변화’에 관한 연구결과를 발표, 이 같이 밝혔다. 손 교수는 대한당뇨병학회 저널 Diabetes & Metabolism Journal 2015;39:387-394에 보고한 연구결과에 근거해 “2009~2010년 조사결과 비만과 대사증후군이 증가한 가운데, 초기 당뇨병 환자에서 인슐린 분비능이 보전된 상태로 인슐린 저항성은 증가했다”며 병태생리 변화를 설명했다.

아시아인의 인슐린 분비능

한국을 비롯한 아시아인 당뇨병의 유병특성이 서구인과 다르다는 것은 오래전부터 인식돼 왔다. 서구인에 비해 비만한 당뇨병 환자가 많지 않으며, 서구인 당뇨병 환자들보다 인슐린 저항성이 심하지 않다. 또 혈중 인슐린 농도가, 특히 식후 최고 인슐린 농도가 서구인 당뇨병 환자들보다 현저히 낮다. 이런 특징을 토대로 한국인 당뇨병에서는 인슐린 저항성보다 인슐린 분비장애가 더 주된 문제일 것이라는 주장들이 계속  제기돼 왔다. 최근에는 서울의대 박경수 교수팀과 아주의대 조남한 교수팀이 공동으로 지역사회 코호트의 10년 추적관찰 연구를 통해 한국인에서 당뇨병 발병기전이 서구인과 확실하게 다르다는 것을 명확하게 제시해 Lancet Diabetes & Endocrinology에 논문을 발표하기도 했다.

서구인의 경우 인슐린 저항성이 먼저 발생하고, 췌장 베타세포의 기능이 보상적으로 증가하다가 어느 시점부터 더 이상 베타세포의 기능이 따라가지 못할 때 당뇨병이 발병한다는 것이 전형적인 제2형 당뇨병의 발병과정이다. 반면 아시아인의 당뇨병은 인슐린 분비능 저하 - 인슐린 저항성 증가 - 인슐린 분비능의 무보상 - 당뇨병 발병의 경과를 보여 서구인과 다른 경로 보여주고 있다.

인슐린 저항성의 역습
하지만 최근에는 이러한 아시아인의 독특한 당뇨병 병태생리가 점차 변하고 있다는 주장도 힘을 얻고 있다. 아시아 지역의 사회·경제적 서구화로 인해 비만이 급증함에 따라 인슐린 저항성도 증가하면서 인슐린 분비능보다는 인슐린이 제기능을 못하는 저항성이 더 큰 원인으로 작용한다는 말이다.

손장원 교수팀은 실제로 우리나라 당뇨병 환자에서 인슐린 저항성이 차지하는 비중을 파악하기 위해 전국 1차 의료기관 환자들을 대상으로 2009~201년 기간 종단면 분석연구를 진행했다. 총 1314명의 환자들은 개원가에서 신규로 당뇨병을 진단받았으며, 연구시점에 당뇨병 치료약물 경험이 없는 상태였다. 약물치료가 인슐린 분비능이나 저항성에 미치는 영향을 배제하기 위해 약물치료 무경험의 신규 당뇨병 환자들을 관찰한 것.

비만·대사증후군 급증
관찰결과, 환자들의 절반이 복부비만이었으며 대사증후군을 동반한 경우도 70%에 달했다. 전반적으로는 인슐린 저항성을 나타낸 환자들이 59.5%로 큰 비중을 차지했다. 중등도에서 중증의 인슐린 분비장애 비율은 20.2%에 불과했다.

주목할 점은 인슐린 저항성 환자 가운데 대다수인 79%가 인슐린 분비장애가 없거나 경증인 것으로 나타났다는 점이다. 인슐린 저항성이 있으면서 중등도에서 중증의 인슐린 분비장애를 동반하고 있는 경우는 남성 2.6%, 여성 1.9%에 불과했다.

손장원 교수는 이 같은 결과에 근거해 “2009~2010년 사이 비만과 대사증후군 유병률이 높은 상태에서 초기 당뇨병 환자의 인슐린 저항성은 증가했고, 다만 인슐린 분비능은 보전된 상태였다”며 “이는 한국인 제2형 당뇨병의 주요 병태생리가 인슐린 분비장애에서 인슐린 저항성으로 이동했음을 시사하는 것”이라고 결론을 내렸다.

2000년대 들어 인슐린 저항성 증가
한편 ICDM 2016에서 가톨릭의대 양혜경 교수(서울성모병원 내분비내과)가 발표한 또 다른 연구에서도 우리나라 당뇨병 환자에서 인슐린 저항성의 비중이 커지고 있음을 확인해주고 있다. 1997~1999년과 2007~2011년 가톨릭대 서울성모병원을 찾은 환자들을 비교·조사한 결과, 인슐린 저항성의 변화가 가장 크게 관찰됐다. 1990년대와 2000년대를 비교한 결과, 인슐린 저항성은 증가하고 인슐린 분비능에는 큰 변화가 없었던 것이다. 양혜경 교수의 연구는 Diabetes & Metabolism Journal 2015;39:117-125에 게재됐다.

다파글리플로진, 한국인에 통했다

시판후조사 연구 중간결과
SGLT-2 억제제 다파글리플로진이 1500여명의 한국인을 대상으로 한 리얼월드 연구에서 안전성을 입증받았다. 대한당뇨병학회 국제당뇨병·대사질환학술대회(ICDM 2016)에 보고된 것으로,  제2형 당뇨병 환자를 대상으로 다파글리플로진의 유효성과 안전성을 살펴본 시판후조사 연구의 중간결과다.

연구기간은 2015년 1월부터 2016년 2월까지였으며, 다파글리플로진 투여 후 최소 12주(Group 1) 혹은 24주(Group 2) 동안 관찰한 제2형 당뇨병 환자 1257명을 대상으로 투여 전·후의 당화혈색소(A1C), 공복혈당(FPG), 식후 2시간 혈당(2h-PPG), 체중 및 체질량지수(BMI) 수치의 변화를 분석했다. 또 1회 이상 다파글리플로진을 투여받고 안전성 추적관찰을 완료한 제2형 당뇨병 환자 1475명에서 이상사례(AE)와 약물 이상반응(ADRs)을 파악했다.

그 결과, A1C는 기간에 따라 각각 0.66%(12주차), 0.87%(24주차) 감소했다. 공복혈당은 26.92mg/dL(12주차)과 32.94mg/dL(24주차), 식후 2시간 혈당은 89.11mg/dL(12주차)와 74.96mg/dL(24주차) 감소를 나타냈다. 체중 및 BMI도 약물투여 전과 대비해 각각 1.71kg, 0.57kg/m²줄었다.

안전성과 관련해서는 요로감염증이 0.2%, 생식기감염증이 1.08% 발생했다. 당뇨병성 케톤산증이나 급성신손상이 문제가 된 환자는 없었다. 특히, 요로감염증과 생식기감염증은 3상임상 결과(각각 4.3%, 4.8%)보다 현저하게 발생률이 낮았다.

이 연구결과를 통해 한국인 제2형 당뇨병 환자에게도 다파글리플로진이 강력한 혈당강하 효과를 발휘한다는 점이 확인됐을 뿐더라, 시판 전에 우려했던 것과 달리 요로감염증과 생식기감염증 등의 부작용 발생률은 매우 낮았고 당뇨병성 케톤산증과 급성신손상은 없는 것으로 나타났다.

연구에 참여한 한국아스트라제네카 메디컬 디렉터 카린 오터(Karin Otter) 박사는 “이번 연구는 비교적 평균적인 체중을 가진 한국 환자에게도 다파글리플로진이 유효하다는 점을 밝혀낸 것”이라고 강조, “체중과 관계없이 효과적으로 혈당을 낮춰주고, 베타세포 보호 및 체지방 감소의 이점도 있어 한국인 당뇨병 환자에게 가장 적합한 치료 옵션이 될 수 있을 것”이라고 말했다.

내원환자 관찰연구
한편 가톨릭대 서울성모병원 내분비대사내과 연구팀이 진행한 다파글리플로진 관련 관찰연구 결과도 이번 ICDM 2016에서 소개됐다. 2014~2015년 서울성모병원을 내원해 다파글리플로진 치료를 받은 환자들을 후향적으로 관찰한 결과다.

관찰결과 3개월의 다파글리플로진 치료 후 환자들의 혈압, 체중, A1C, 공복혈당, 식후혈당 등이 유의하게 개선된 것으로 나타났다(P＜0.05). 이러한 변화는 초기 3개월 시점에 확인됐고, 혈압은 6개월 시점까지 계속 감소를 보였다(P＜0.05).