엠파글리플로진, 골절 관련 안전성 규명
엠파글리플로진은 종합분석 및 EMPA-REG H2H-SU 연구를 통해 골절 관련 안전성을 확인했다. 제조사인 베링거인겔하임의 Stefan Kaspers 박사는 “제2형 당뇨병 환자에서 비당뇨병 환자 대비 골절 위험도가 높다”며 “SGLT-2 억제제는 신장에서의 글루코스 재흡수를 감소시키는 기전인데 신장 염분 및 글루코스 재흡수의 변화가 골대사에 영향을 주는지를 평가했다”고 배경을 밝혔다.

Kaspers 박사는 엠파글리플로진에 대한 무작위대조군 임상시험 15건과 설포닐우레아와 비교한 EMPA-REG H2H-SU 연구 분석결과를 발표했다. 먼저 무작위대조군 임상시험들을 종합적으로 분석한 연구에서는 엠파글리플로진 10mg, 25mg과 위약 간 골절 유해사건 발생률을 평가했다. 또 성별, 베이스라인 연령 및 사구체여과율 간 연관성도 분석했다.

엠파글리플로진 10mg군 4221명, 25mg군 4196명, 위약군 4203명을 비교한 결과 1회 이상 골절 유해사건 발생률은 각각 2.8%, 2.5%, 2.9%로 거의 차이가 없었다. 치료 중단으로 이어진 중증 골절 관련 유해사건 발생률은 0.1%, 0.2%, 0.4%였다. 100명년당 발생률은 엠파글리플로진 10mg군에서 1.55건, 25mg군에서 1.36건, 위약군에서 1.69건으로 나타났다.

성별로 구분했을 때는 여성에서 조금 더 발생률이 높았고, 엠파글리플로진 10mg군의 골절 유해사건 발생률은 3.7%, 위약군은 3.8%로 유사했던 가운데 25mg군에서는 2.4%로 유의하게 낮았다. 한편 남성에서는 엠파글리플로진 10mg군 2.3%, 25mg군 2.6%, 위약군 2.4%였다.

연령별 분석에서는 고령으로 갈수록 전반적인 골절 발생률이 증가하는 양상을 보였다. 50세 미만에서는 엠파글리플로진 10mg군 1.5%, 25mg군 2%, 위약군 2.1%였던 것에 비해 50~65세에서는 각각 2.4%, 1.9%, 2.5%, 65~75세에서는 3.6%, 3.2%, 3.8%로 치료군과 위약군이 유사한 경향을 보였다. 하지만 75세 이상에서는 4.7%, 4.6%, 3.9%으로 치료군에서의 발생률이 더 높았다.

사구체여과율(eGFR) 하위분석에서는 90mL/min/1.73㎡ 이상에서 골절 유해사건이 엠파글리플로진 10mg군 2.2%, 25mg군 1.9%, 위약군 1.3%로 엠파글리플로진군이 높았다. 하지만 eGFR 60~90ml/min/1.73㎡에서는 각각 2.5%, 2.4%, 3%로 유사했고 45~60mL/min/1.73㎡에서는 4.3%, 4%, 5.7%로 엠파글리플로진군에서 낮았다. 단 45mL/min/1.73㎡ 미만에서는 엠파글리플로진 10mg군만 6% 높았고, 25mg군 3.8%, 위약군 3.9%로 유사했다.

EMPA-REG H2H-SU 연구결과는 골절관련 안전성을 확인시켜줬다. 메트포르민 + 엠파글리플로진 25mg과 메트포르민 + 글리메피리드 1~4mg을 104주간 투여했고 추가적으로 104주를 더 관찰한 결과 골절 유해사건은 엠파글리플로진군에서 4.1%, 위약군에서 4.2%로 차이가 없었고, 유해사건으로 인한 치료중단은 양군 모두 없었다. 단 중증 골절 유해사건 발생률은 각각 1.4%, 0.5%로 엠파글리플로진군에서 높았다. 그럼에도 대퇴부와 요추로 평가한 T-score는 208주까지 정상범위를 유지했다.

EMPA-REG OUTCOME 신장기능 혜택 재확인
포스터세션에서는 엠파글리플로진의 신장기능에 대한 혜택을 확인할 수 있는 하위분석 연구가 발표됐다(poster number 1006). 이번 연구는 지난 7월 발표된 EMPA-REG OUTCOME 하위분석을 재분석한 결과로 연령에 따른 안전성이 입증됐다. 연구에서는 “연령에 따라 만성 신장질환 위험도도 증가한다”고 전제하며 환자들을 65세 미만군, 65~75세 미만군, 75세 이상군으로 분류했다.

대상 환자들은 7020명으로 42개국에서 모집했고 평균 치료기간은 2.6년, 평균 관찰기간은 3.1년이었다. 베이스라인 A1C는 8% 전후였다. 베이스라인 eGFR은 65세 미만군은 80mL/min/1.73㎡ 전후, 65~75세 미만군은  68mL/min/1.73㎡, 75세 이상군은 62mL/min/1.73㎡였다. 안지오텐신전환효소(ACE) 억제제나 안지오텐신수용체차단제(ARB) 복용률은 80% 수준이었다.

결과적으로 엠파글리플로진을 통한 신장병증 진행 예방효과는 전 연령대에서 고르게 나타났다. 65세 미만군에서는 39%(HR 0.61, 95% CI 0.51-0.73), 65~75세 미만군에서는 35%(0.65, 0.52-0.81), 75세 이상군에서는 46%(0.54, 0.37-0.79) 위험이 감소했다.

연구팀은 “EMPA-REG OUTCOME 분석결과 전반적인 신장 관련 사건 발생률은 고령에서 높았고 이는 거대 단백뇨로 이어졌다”고 설명하는 한편 “기존 치료전략에 엠파글리플로진 추가투여를 통해 신장병증의 발생 또는 악화를 예방할 수 있었고 이는 모든 연령대에서 확인됐다”고 정리했다.

전 연령대에서 심부전 입원 위험↓
엠파글리플로진의 심부전 입원 위험감소 효과가 전 연령대에서 확인됐다. 포스터세션에서 발표된 EMPA-REG OUTCOME 하위분석(poster number 1118)에서는 EMPA-REG OUTCOME 연구에서 보고된 심부전 입원 관련 종료점의 혜택을 연령별로 분석했다. 본 연구에서는 심부전 입원 위험이 35% 감소(HR 0.65, 95% CI 0.50-0.85, P=0.0017)된 것으로 보고됐다.

EMPA-REG OUTCOME 연구에서는 18세 이상 제2형 당뇨병 환자로 초치료인 경우 A1C 7~9%, 안정적 혈당강하 치료 중인 경우 7~10%인 이들을 대상으로 했다. 사구체여과율(eGFR)은 30mL/min/1.73㎡ 이상을 기준으로 설정했다.

이번 분석에서는 대상환자들을 65세 미만, 65~75세 미만, 75세 이상으로 분류했다. 42개국 7020명의 환자들이 포함됐고 평균 3.1년 관찰한 데이터를 분석했다.

65세 미만군의 평균연령은 57세, 65~75세 미만에서는 69세, 75세 이상에서는 78세였고 체질량지수(BMI)는 30kg/㎡ 전후, 베이스라인 A1C는 8% 전후였다. eGFR은 고령일수록 낮은 경향을 보였다.

분석결과 심부전 입원 위험은 65세 미만군에서 27%(HR 0.73, 95% CI 0.48-1.10), 65~75세 미만군에서 34%(HR 0.66, 0.44-1.00), 75세 이상군에서 55%(HR 0.45, 0.22-0.89) 감소한 것으로 보고됐다. 심부전 입원 또는 심혈관 사망을 통합적으로 분석했을 때도 각각 22%, 41%, 48% 위험이 감소했다.

한편 최초 심부전 입원 또는 심혈관 사망 발생시점에 대한 혜택은 고령일수록 커서 75세 이상군에서는 48개월 시점 위험이 48% 감소했다(HR 0.52, 0.33-0.82).

노인 환자에서 혈당조절, ‘맞춤치료 강조’
오스트리아 루돌프스티프텅병원(Rudolf-stiftung hospital) Guntram Schernthaner 박사는 노인 환자의 혈당강하 전략에 대한 강의를 진행했다. 노인 당뇨병 환자에 대한 비중이 높아지고 있다는 점에서 주요한 주제임과 동시에 그가 초점을 맞춘 부분이 치료 효과보다는 ‘위험 최소화’라는 점에서 관심을 모았다.

먼저 강조한 부분은 노인 제2형 당뇨병 환자가 증가하고 있고 이들의 심혈관질환 위험이 높다는 점이다. 스웨덴 국가 노인 당뇨병 등록사업 연구 결과(NEJM 2015;373:1720-1732) 총 43만 5369명의 제2형 당뇨병 환자를 평균 4.6년간 추적관찰한 결과 65세 미만은 45% 뿐이고 65세 이상은 55%로 나타났다. 특히 75세 이상 환자도 26%였다. Schernthaner 박사는 “노인 제2형 당뇨병 환자의 증가는 심혈관 합병증 및 심혈관 사망 예방을 통한 결과”라고 설명했다.

그럼에도 노인 제2형 당뇨병 환자에서 동반질환 이환율이 높다는 점은 간과해서는 안된다고 강조했다. 미국 메디케어 수급자(65세 이상) 중 30만 2126명을 대상으로 동반질환 정도를 분석했다. 평균 연령은 76세였고 허혈성 심질환 동반율은 49.1%, 말초동맥질환은 37.7%, 뇌졸중·일과성허혈발작은 19.7%, 심근경색증 12%, 당뇨병성 신장병증 9.1%, 당뇨병성 신경병증은 21.1%였다.
만성 신장질환 역시 노인 당뇨병 환자의 3분의 1이 이환하고 있다. Schernthaner 박사는 “만성 신장질환을 동반한 노인 당뇨병 환자에서는 심부전, 심혈관사망, 심근경색증, 뇌졸중 위험도가 증가하는 양상을 보인다(Diab. Care 2015;38:696-705)”며 이에 대한 경각심도 언급했다.

Schernthaner 박사는 심혈관질환, 당뇨병성 미세혈관 합병증, 만성 신장질환 등 위험도가 높은 노인 제2형 당뇨병 환자의 치료전략으로 맞춤치료를 제안하되 너무 엄격한 혈당 관리는 피할 것을 주문했다. 그는 “유럽 및 국제 당뇨병 전문가들은 각 환자의 동반질환 및 인지기능 상태를 파악하고 일반적으로 A1C는 7~7.5% 범위에서 조절하고 저혈당증, 합병증 위험을 줄이기 위해 너무 낮은 수준의 혈당상태는 피할 것을 주문하고 있다”고 설명하며 “가능하다면 A1C는 8~9%, 더 낮은 기준이 필요한 경우에는 8% 미만까지도 수용할 수 있다”고 말했다.

노인 당뇨병 환자에서도 1차 치료약물은 메트포르민이다. 말기신장질환에서는 투여할 수 없지만, 만성 신장질환 3B에서는 중립적이었고 3A에서는 모든 원인으로 인한 사망 위험을 13% 감소시킨 것으로 나타났다. 그렇지만 “메트포르민으로 인한 급성 투석 위험은 1년 시점에서 53%까지 점진적으로 증가했다. 또 급성 신장손상으로 인한 사망위험은 78%까지 높았다”며 주의를 당부했다.

Schernthaner 박사는 “60대 초과, 여성, eGFR 60mL/min/㎡ 미만일 때 메트포르민으로 인한 급성 투석 위험이 증가하는 것으로 나타났다. 60세 미만, 정상적인 신장기능을 가진 환자에서는 위험이 증가하지 않았다는 점이 이를 반증한다”고 덧붙였다.

노인 당뇨병 환자에 대한 추가적인 치료전략은 환자 상황에 맞춰 적용할 것을 주문했다. 특히 저혈당증을 유발할 수 있는 설포닐우레아 처방률이 아직 높은 것으로 나타났다(JAMA Intern. Med. 2014;174:259-268)고 지적했다. 이에 최근 발표된 당뇨병 약물의 심혈관 아웃컴 연구를 언급했다. 다수의 연구 중 노인 환자 비율이 높았던 연구로 EMPA-REG OUTCOME, LEADER 연구를 꼽았다. EMPA-REG OUTCOME  연구에서는 44.5%가 65세 초과였고, LEADER 연구에서는 75.1%가 60세 초과였다. Schernthaner 박사는 “두 연구 모두 노인 환자에서 유의한 모든 원인으로 인한 사망, 심혈관 사망, 심부전, 뇌졸중 재발, 신장질환 발현 등에 혜택을 보였다”고 말했다. 추가적으로 피오글리타존도 PROactive 연구에서 혜택을 보였다는 점도 언급했다.

인슐린글라진/릭시세나타이드 혜택
인슐린글라진 100U(iGlar)과 GLP-1 수용체 작용제 릭시세나타이드(Lixi)의 고정용량 복합제인 릭실란(LixiLan)이 제2형 당뇨병에서 iGlar 대비 우수한 혈당강하 효과를 입증했다. 또 체중, 저혈당증, 오심·구토 등 안전성 측면에서도 혜택을 보였다.

연구에서는 기저 인슐린과 최고 2개까지의 경구용 약물로 혈당이 조절되지 않는 환자들을 모집했다. 병용요법으로도 혈당이 조절되지 않는 이들이었다. 대상 환자들은 자가 글루코스 평가에서 7.8mmol/L 이하임에도 당화혈색소(A1C) 7% 초과로 유지됐다. 이들인 6주간 iGlar 투여기간 후 iGarLixi 복합제군과 iGlar군으로 무작위 분류돼 30주 시점에 평가받았다.

최초 iGlar 투여 6주간 평균 A1C는 8.5%에서 8.1%로 감소했다. 30주 시점에서 iGlarLixi군은 iGlar군 대비 더 큰 A1C 감소폭을 폭을 보였다. iGlarLixi군은 베이스라인 대비 1.1%, iGlar군은 0.6% 감소했다. A1C 7% 미만에 도달한 환자율은 iGlarLixi군은 55%로 나타난데 비해 iGlar군에서는 30%로 나타났다.

추가적으로 평균 체중은 iGlarLixi군에서 0.7kg 감소했고 반면 iGlar군에서는 0.7kg 증가했다. 저혈당증 발생률은 각각 40%, 42.5%였다.  

연구팀은 “iGlarLixi는 iGlar 대비 혈당강하 효과의 우위성을 입증했고, 저혈당증 위험은 높이지 않으면서 체중에서도 유의한 혜택을 보였다”고 정리했다.

한편 오심, 구토 등 위장관 관련 유해사건 발생률은 복합제군에서 좀 높았다. 오심은 iGlarLixi군 10.4%, iGlar군 0.5%, 구토는 각각 3.6%, 0.5%였다. 하지만 이로 인한 약물투여 중단율은 높지 않았다.

‘DURATION-1’ 7년 결과 보고
제2형 당뇨병 환자에 대한 GLP-1 수용체작용제의 장기 데이터가 발표됐다. 엑세나타이드 1주 1회 전략의 효과와 안전성을 평가한 DURATION-1 연구의 추가결과가 발표됐다. 이 연구는 엑세나타이드 1주 1회 전략과 1일 2회 전략을 30주 이상 비교한 것으로 이번 분석에서는 7년까지 관찰했다.

총 295명의 자료를 Intent-to-treat로 분석, 최종 122명이 7년 치료전략 분석에 포함됐다. 베이스라인에서 평균연령은 56세였고, 제2형 당뇨병 유병기간은 7년이었다. 전체 환자군 중 27%가 중단했는데 유해사건으로 인한 중단율은 12%, 의사의 판단 7%, 추적관찰 소실 7%, 혈당조절 실패 4%였다.

동반약물은 메트포르민 84%, 설포닐우레아 59%, 티아졸리딘디온 24%였다. 장기작용 인슐린 추가비율은 2~5년에서는 2%, 6년에서는 9%, 7년에는 12%로 나타났다.

하지만 궁극적으로 전체 환자 중 53%는 새로운 당뇨병 약물을 투여받지 않았다. 또 당화혈색소(A1C), 공복혈장혈당, 체중은 베이스라인 대비 7년 시점에서 각각 -1.5%, -1.3mmol/L, -3.9kg의 변화를 보였다. A1C 7% 미만 도달률은 46%, 6.5% 미만 도달률은 30%였다. 안전성에서 주요 저혈당증은 발생하지 않았고, 설포닐우레아와 병용한 경우에는 비주요 저혈당증이 보고됐다.

연구팀은 “엑세나타이드 주1회 전략은 7년간 지속적으로 A1C, 체중 감소효과를 보였고 인슐린 투여율은 높지 않았으며, 새로운 장기간 안전성 문제도 보고되지 않았다”고 밝혔다.