심혈관질환 안전성에서 예방으로 패러다임 전환
당뇨병은 고혈당 상태의 장기간 노출로 인한 합병증 위험이 가장 무서운 질환이다. 당뇨병 환자의 상당수가 대혈관합병증인 심혈관질환으로 사망한다. 당뇨병성 신장병증·신경병증·망막병증 등 미세혈관합병증 역시 환자의 삶의 질을 악화시키고 심하면 생명까지 위협한다. 때문에 당뇨병 치료의 궁극적인 목표는 혈당조절을 통해 이 같은 혈관합병증 위험을 줄이는 데 초점이 맞춰진다.

혈당이 높을 경우 체내 단백질이 당화(glycation)되는 것이 문제의 시발점이다. 이렇게 되면 단백질의 기능이 상실돼 세포나 조직 및 기관의 기능장애가 유발된다. 이러한 문제가 혈관에 누적되면, 죽상경화증이 야기되고 최종적으로는 심장이나 뇌에 치명적인 결과를 초래한다.

혈당을 정상화시키면 심혈관질환으로 이어지는 이러한 과정의 출발 자체를 막을 수 있기 때문에 궁극적인 대혈관합병증 예방효과를 기대할 수 있다. 따라서 고혈당 - 죽상경화증 - 심혈관질환으로 이어지는 연결고리의 초기단계를 사전에 차단하는 것, 즉 혈당조절이 무엇보다 중요하다. ‘혈당조절 = 혈관합병증 예방’이라는 공식의 임상적용이 그 어느때보다 절실하다. 특히 최근에는 이러한 공식을 온전히 성립시키는 항당뇨병제들이 속속 등장하면서 혈당강하제 치료를 통한 당뇨병 환자의 심혈관질환 예방 패러다임이 새롭게 자리잡고 있다.

심혈관 안전성
최근 등장하는 신규 혈당강하제들은 심혈관질환 위험을 높이지 않는다는 것을 입증해야 하는 숙제를 안고 있다. 경구 혈당강하제 로시글리타존과 관련한 심혈관 안전성 파동을 거치면서, 미국식품의약국(FDA)은 당뇨병 신약을 개발하고 허가를 받는데 필요한 조건의 하나로 해당 약제들이 심혈관질환 위험을 증가시키지 않는다는 자료를 제출토록 요구했다. 시판 후 연구를 통해서도 심혈관 안전성을 검증해야 한다. 심혈관질환 예방에 기여해야 할 혈당강하제들을 대상으로 심혈관 안전성부터 증명해야 하는 아이러니한 상황이다.

로시글리타존 이후 역설적인 검증 대상은 신규제제인 인크레틴 기반요법, 즉 DPP-4 억제제와 GLP-1 수용체 작용제에 집중됐다. 첫 포문은 DPP-4 억제제가 열었는데, 삭사글립틴(SAVOR-TIMI 53)과 알로글립틴(EXAMINE)을 시작으로 시타글립틴(TECOS)을 거쳐 심혈관질환 위험을 높이지도 줄이지도 않는다는 중립적 효과를 확인했다.

여기에 GLP-1 수용체 작용제 릭시세나타이드 대상의 ELIXA 연구가 긍정적 결과와 함께 최근 모습을 드러냈고, 앞으로 리나글립틴을 검증하는 CAROLINA 연구 등이 발표될 예정이라 혈당강하제의 심혈관 안전성에 관한 종지부를 찍게 될 것으로 보인다.

혈당조절 = 심혈관질환 예방 공식 가능한가?
SAVOR-TIMI 53, EXAMINE, TECOS, ELIXA 연구의 공통점은 각각의 약제들이 심혈관질환 위험을 높이지도 줄이지도 않는다는 것이다. 대혈관합병증에 중립적 효과를 나타낸다는 것인데, 결과적으로는 혈당조절을 통한 심혈관질환 예방의 가능성에 시원한 답을 주지 못했다.

이처럼 고혈당은 심혈관질환의 주요 위험인자이자 치료타깃임에도 불구하고, 최근까지 일련의 연구들은 미세혈관합병증과 달리 혈당조절을 통한 대혈관합병증 예방에 있어서는 일관된 결론을 도출하지 못했다. 항당뇨병제들이 유의한 혈당강하 효과를 보고하고 있지만, 혈당이라는 지표(marker)의 개선이 궁극적인 심혈관사건(clinical outcome)의 예방을 담보하는가에 대해서는 아직 의문의 여지가 있었다.

DCCT, UKPDS, ADVANCE, VADT
하지만 전문가들은 혈당조절이 심혈관질환 해법의 열쇠가 될 수 있다는 데 한목소리를 내고 있다. 서울의대 김효수 교수(서울대병원 순환기내과)는 “그간의 임상경험과 과학적 근거에 기반해, 즉 생물학적 근거·임상연구·환자례 등에 비춰볼 때 초기의 적극적인 혈당조절을 통해 심혈관질환의 예방이 충분히 가능하다”고 주장한다. 고혈당 대사기억의 특성으로 인해 당뇨병 초기에 집중적으로 혈당을 다스릴 경우 장기적으로 미세혈관합병증에 이어 대혈관합병증 혜택까지 담보할 수 있다는 설명이다. 최근 보고된 VADT 장기관찰 연구와 함께 DCCT, UKPDS, ADVANCE 연구 등이 이러한 주장의 타당성을 뒷받침하고 있다.

혈당강하제의 심혈관보호효과
특히 최근 들어 혈당강하제의 약제특성과 관련해 혈당조절 이외에 여타 심혈관 위험인자 조절의 부가적 혜택이 지속적으로 보고되면서 대혈관합병증 예방 가능성에 더욱 힘이 실리고 있다. 혈당 외에 체중·혈압·지질·내피세포기능·염증 개선 등 다면발현효과(pleoitropic effects)를 나타내는 전천후 멀티플레이어 항당뇨병제에 대한 요구가 계속돼 왔다.

최근 혈당강하제들이 이러한 다면발현효과에 의한 심혈관 혜택 가능성을 내비치고 있어 주목된다. 메트포르민은 체중과 지질, 티아졸리딘디온계는 혈압·지질, 인크레틴 기반요법은 체중과 지질, SGLT-2 억제제는 혈압·체중·지질 측면에서 잠재적 개선효과를 보고해 왔다.

심혈관질환 예방 임상연구
더욱이 최근에는 이러한 멀티플레이어 항당뇨병제들이 실제 임상연구에서 당뇨병 환자의 심혈관질환 위험을 감소시키는 것으로 보고되고 있다. 항당뇨병제들이 새로운 당뇨병 치료 패러다임을 만들어 가고 있는 것. 이들의 면면을 살펴보면 메트포르민에서 SGLT-2 억제제에 이르기까지 다양한 약제들이 포진해 있다.

UKPDS·UKPDS-10의 메트포르민, PROactive·IRIS의 티아졸리딘디온계 피오글리타존, EMPA-REG OUTCOME의 SGLT-2 억제제 엠파글리플로진, LEADER의 GLP-1 수용체 작용제 리라글루타이드, 그리고 가장 최근에는 SUSTAIN-6 연구를 들고 등장한 세마글루타이드 등이 대표적인 주자들이다.