피오글리타존, PROactive에서 IRIS까지
피오글리타존, PROactive에서 IRIS까지
  • 이상돈 기자
  • 승인 2016.11.14 20:04
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심혈관사건 위험감소 입증하며 혈당조절 견인

PROactive
티아졸리딘디온계 경구 혈당강하제인 피오글리타존은 인슐린 감수성을 개선하는 기전으로 심혈관질환 예방에 긍정적인 영향을 미칠 수 있는 약물로 잘 알려져 있다. 심혈관질환 관련 임상혜택을 보고한 사례는 PROactive(Lancet 2005;366:1279-1289) 연구가 대표적이다.

대혈관질환 병력의 제2형 당뇨병 환자(5238명)들을 대상으로 무작위·대조군 임상연구(RCT)를 진행한 결과, 피오글리타존은 체중증가를 제외하고 혈압(3mmHg ↓), 중성지방(13.3% ↓), HDL 콜레스테롤(8.9%↑) 등 심혈관 위험인자를 개선했다. 특히 고혈압·고중성지방혈증·저HDL콜레스테롤혈증이 대사증후군을 구성하는 주요 인자라는 점을 고려할 때, 이 같은 결과는  중요한 의미를 갖는다.

최종적으로 피오글리타존군에서는 위약군에 비해 사망률·심근경색증·뇌졸중 복합빈도가 16% 유의하게 감소했다(hazard ratio 0.84, P=0.027). 특히 뇌졸중 병력 또는 비병력 제2형 당뇨병 환자들을 분석한 PROactive 사후연구(JAMA 2007;38:865-873)에서는 피오글리타존군의 뇌졸중이 47%까지 감소한 것으로 보고됐다(hazard ratio 0.53, P=0.0085).

또 다른 임상연구인 CHICAGO(JAMA 2006;296:2572-2581), PERISCOPE(JAMA 2008;299:1561-1573)에서는 피오글리타존이 글리메피리드와 비교해 경동맥내막중막두께(CIMT)를 유의하게 감소시키고, 관상동맥 죽상경화증의 진행을 유의하게 억제했다. 미국당뇨병학회(ADA)의 고혈당 관리 가이드라인에서 피오글리타존은 중성지방을 낮추는 동시에 심혈관사건 위험감소의 잠재적 혜택이 있는 약물로 언급되고 있다.

IRIS
로시글리타존이 심혈관 안전성 도마 위에 오르면서 티아졸리딘디온계 전체가 어려움을 겪었다. 피오글리타존도 예외는 아니었다. 하지만 피오글리타존은 IRIS 연구를 통해 심혈관사건 개선효과를 입증했다. 엠파글리플로진과 함께 심혈관질환 예방효과를 입증한 당뇨병 약물이 됐다.
IRIS 연구에서는 피오글리타존이 위약 대비 뇌졸중 및 심근경색증을 유의한 수준으로 예방했다. 대상환자들은 6개월 이내 허혈성 뇌졸중 또는 일과성허혈발작(TIA)을 경험한 40세 이상 연령대로, 인슐린 저항성을 동반하고 있었다. 단 당뇨병은 아니었고 심부전, 방광암도 없었다. 인슐린 저항성은 HOMA-IR 3.0 초과로 정의했다.

환자들은 피오글리타존(15mg에서 45mg까지 증량)군과 위약군으로 무작위 분류했고, 5년 후 뇌졸중 또는 심근경색증 발생률(1차 종료점)의 차이를 분석했다. 최종분석에는 3876명이 포함됐다. 평균연령은 두 군 모두 63.5세였으며 남성비율은 65%였다. 뇌졸중 병력자는 87%, NIHSS(뇌졸중 평가척도) 5점 이상 비율은 5%였다. 심방세동 환자도 7%가 포함됐다. 평균 BMI는 30kg/㎡였다.

뇌졸중·심근경색증 위험 24%↓
연구 5년시점 평가에서 피오글리타존군은 위약군보다 뇌졸중 및 심근경색증 위험이 24% 낮았다(hazard ratio 0.76, 95% CI 0.62-0.93). 뇌졸중, 급성관상동맥증후군(ACS), 당뇨병, 사망 등 각 종료점에 대한 예방효과는 통계적으로 의미 있는 차이를 보여주지 못했지만 예방경향은 뚜렷했다. 뇌졸중 발생률은 피오글리타존군과 위약군에서 각각 6.5%와 8.0%, 급성 심근경색증도 5.0%와 6.6%로 피오글리타존군에서 낮았다. 더불어 뇌졸중, 심근경색증, 심부전을 합친 발생률을 평가했을 때에도 각각 10.2%와 12.9%로 피오글리타존군의 위험이 낮았다.

저항성 개선 이점
IRIS 연구는 피오글리타존의 인슐린 저항성 개선효과에 초점을 맞춘 연구였다. 인슐린 저항성은 인슐린이 제대로 기능하지 못하는 비정상적인 상태로 정의되는데 고인슐린혈증, 고혈당, 고지질혈증, 염증, 내피기능장애로 이어진다. 때문에 인슐린 저항성은 뇌졸중과 심근경색증을 일으키는 주요한 위험인자로 지목되고 있다. 연세의대 차봉수 교수(세브란스병원 내분비내과)는 “IRIS 연구는 인슐린 저항성 개선이 주는 이점을 장기적으로 입증했다는 점에서 큰 의미가 있다”고 설명했다.

방광암 위험
한편 미국당뇨병학회(ADA)와 유럽당뇨병학회(EASD)는 고혈당 관리 공동성명에서 티아졸리딘디온계 중 피오글리타존의 약제특성과 관련해 “일련의 연구를 통해 방광암 위험 관련 우려가 줄고 있다”는 내용을 새롭게 반영한 바 있다. 초기에 제기됐던 티아졸리딘디온계(특히 피오글리타존)의 방광암 위험증가 연관성에 대한 3개의 최신 근거를 반영한 결과다(Indian J Endocrinol Metab 2014;18:425-427, Kaohsiung J Med Sci 2014;30:94-97, Br J Clin Pharmacol 2013;75:254-259).

이에 근거해 지난 2012년판에서 피오글리타존의 약제특성과 관련해 방광암 위험증가의 의혹을 언급했던 내용은 2015년판에서 삭제됐다. 피오글리타존은 이와 더불어 혈당조절의 지속성·지질조절·PROactive 연구에 근거한 심혈관질환 위험감소 가능성 등이 이점으로, 체중증가·부종 및 심부전·골절위험 등이 단점으로 언급됐다.

최근에는 바이어스(bias)가 최소화된 대규모 다국가 코호트 연구결과가 발표돼 피오글리타존의 암유발 상관관계에 대한 결론에 관심이 집중됐다. 해당 연구는 스코틀랜드, UK 임상연구데이터링크(Clinical Practice Research Datalink), 핀란드, 캐나다(브리티시콜럼비아), 영국(맨체스터), 네덜란드(로테르담)에서 제2형 당뇨병 환자의 약물처방, 암, 사망률 자료를 분석한 결과다.

총 101만명의 환자들을 평균 5.9년 관찰한 결과, 연구기간 동안 3248건의 방광암이 발생했다. 이 중 피오글리타존 그룹의 발생빈도는 117건이었다. 전반적으로 피오글리타존과 방광암 간 연관성은 없는 것으로 나타났다.


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