GLP-1 수용체 작용제는 혈당조절 외에도 탁월한 체중감소 효과에 더해 혈압, 지질 등에서 효과를 보이며 부가적 혜택을 제공하고 있다. GLP-1 수용체 작용제의 부가적 혜택 가운데 가장 눈에 띄는 강점은 체중조절 효과다. 일련의 연구에서 3~4kg의 체중감소가 관찰된다. 리라글루타이드는 이러한 다면발현효과를 응용해 비만 치료제로도 개발돼 승인받은 바 있다. 혈압도 통계적으로 유의미한 개선효과를 보이며, 중성지방 개선효과가 뚜렷하게 나타난다. ADA 가이드라인도 GLP-1 수용체 작용제의 심혈관 위험인자 개선혜택을 인정하고 있다.

최근에는 GLP-1 수용체 작용제 대상의 임상연구에서 혈당조절에 이은 심혈관질환 예방효과가 연이어 보고돼 해당 계열 약제가 새롭게 조명을 받고 있다. 리라글루타이드를 검증한 LEADER 연구와 세마글루타이드를 대상으로 한 SUSTAIN-6 연구가 대표적이다.

LEADER, 리라글루타이드
LEADER 연구는 올해 미국당뇨병학회(ADA) 연례학술대회에서 처음으로 선을 보였다. 이어 NEJM 2016;375:311-322에도 게재되는 등 큰 관심을 끌었다. 이 연구에서 리라글루타이드는 위약 대비 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중 복합빈도(3P-MACE)를 유의하게 감소시켰다.

연구팀은 심혈관 위험인자를 동반한 심혈관질환 고위험군 제2형 당뇨병 환자 9340명을 리라글루타이드 1.8mg군 또는 위약군으로 무작위 배정해 3.5~5년 동안 추적관찰했다. 1차 종료점인 3P-MACE는 리라글루타이드군 4668명 중 608명(13%)에서 발생한 반면 위약군은 4672명 중 694명(14.9%)으로 리라글루타이드군의 상대위험도가 13% 낮았다(hazard ratio 0.87, P=0.01). 세부분석에서 심혈관 사망은 리라글루타이드군 4.7% 대 위약군 6.0%로 리라글루타이드군이 22% 낮은 수치를 보였다(P=0.007). 비치명적 심근경색증 위험은 22%(P=0.11), 비치명적 뇌졸중 위험도는 11%(P=0.30) 낮았지만 통계적으로 유의미한 수치는 아니였다.

추가적으로 모든 원인으로 인한 사망에서도 리라글루타이드군 381명(8.2%), 위약군은 447명(9.6%)으로 리라글루타이드군의 상대위험도가 15% 낮았다(hazard ratio 0.85, P=0.02). 심부전 입원율 역시 리라글루타이드군에서 13% 낮았다(P=0.14).

리라글루타이드군 대부분의 A1C가 개선됐다는 점도 눈여겨 볼 부분이다. 평균 36개월간 추적·관찰한 결과 리라글루타이군의 A1C가 약 0.40%, 체중은 2.3kg 통계적으로 유의미한 감소를 보였다. 또 수축기혈압은 위약군 대비 12mmHg 감소, 이완기혈압은 0.6mmHg 증가했다.

한편 리라글루타이드의 유해사건으로는 심장박동수 증가, 담석증이 보고됐다. 특히 담석증 발병률은 리라글루타이드군 3.1%, 위약군 1.9%로 격차를 보였다. 하지만 연구팀은 담석증을 비롯한 모든 부작용을 검토해봤을 때 양 군에서 큰 차이가 없었다고 부연했다.

SUSTAIN-6
최근 유럽당뇨병학회(EASD)에서 모습을 드러낸 GLP-1 수용체 작용제 세마글루타이드는 SUSTAIN-6라는 심혈관 아웃컴 임상연구를 들고 첫인사를 했다. SUSTAIN-6 연구는 3297명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 주1회 제제인 세마글루타이드와 위약 간 안전성을 비교한 연구다. 50세 이상 연령대로 심혈관질환(심혈관, 뇌혈관, 말초혈관 질환, 만성 심부전 II-III, 만성 신부전 3단계 이상)이 있거나 또는 60세 이상이면서 잠재적(subclinical) 심혈관질환이 확인된 그룹이 포함됐다.

92% 환자가 고혈압이 있었고, 60%는 허혈성 심질환, 32%는 심근경색증, 23% 심부전, 11% 뇌졸중을 동반하고 있었으며 이에 따라 다양한 심뇌혈관 약물을 복용하고 있는 고위험군이었다. 환자들의 평균연령은 64세였으며, BMI는 92kg/㎡, 당뇨병 유병기간은 14년, A1C는 8.7%였다.
이들을 무작위로 나눠 세마글루타이드(0.5mg 또는 1.0mg) 또는 같은 주사형태의 위약(0.5mg 또는 1.0mg)을 투여하고 104주 후 1차 종료점으로 정의한 복합 심혈관질환 발생률(심혈관 사망, 비치명적 심근경색증 또는 비치명적 뇌졸중)을 관찰했다.

그 결과, 세마글루타이드가 위약 대비 심혈관사건 발생률을 26%가량 더 낮추는 것으로 나타났다. 복합 심혈관질환 발생률이 위약군은 8.9%로 나타난 반면 세마글루타이드군은 6.6%로 기록되면서 비열등성은 물론 우월성 기준까지 충족시켰다(hazard ratio 0.74, P＜0.001). 아울러 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중, 재관류술, 불안정형 협심증, 심부전 등을 포함한 보다 확장된 복합 심혈관질환 발생률도 상대위험도가 26% 줄었다(12.1% vs 16.0%, hazard ratio 0.74, P=0.002). 각각의 항목에서는 비치명적 뇌졸중 발생이 세마글루타이드군에서 위약 대비 39% 감소했으며(1.6% vs. 2.7%, hazard ratio 0.61, P=0.04), 재관류술 또한 상대적으로 위험을 35% 줄이는 것으로 나타났다(5.0% vs. 7.6%, hazard ratio 0.65, P=0.003).

1차 종료점 결과를 발표한 미국 캔사스시티 의학연구센터의 Steven P. Marso 박사는 “심혈관 안전성 입증을 넘어 심혈관질환 개선이라는 효과가 나타났다”면서 “이번 연구를 계기로 당뇨병 치료제의 심혈관 예방 적응증 확대 가능성이 높아졌다”고 평가했다.