목적

단백질 제한 식이는 만성 신질환(chronic kidney disease, CKD)의 진행 및 CKD 합병증에 긍정적인 영향을 미친다. 현재까지 제안된 단백질 식이요법으로는 전통적인 저단백 식이(low-protein diets, LPDs; 1일 0.6 g/kg), 초저단백 식이(very low-protein diets, VLPDs; 1일 0.3~0.4 g/kg), 필수 아미노산 또는 필수 아미노산과 질소 없는 케토아날로그(ketoanalogue)의 혼합물을 보충한 채식(keto diet, KD) 등이 있다.

이 중 VLPD와 케토아날로그의 병용은 단백질 제한을 넘어선 이점이 있는 것으로 보인다. 충분한 에너지가 공급된 상태일 경우 케토아날로그가 요소 재순환(urea recycling)을 통해 필수 아미노산으로 전환될 수 있고, 이는 단백질 섭취를 영양적으로 안전하면서도 더 크게 감소시킬 수 있기 때문이다. 뿐만 아니라, 케토아날로그 조제 약물에 포함된 칼슘의 인산염 결합 능력으로 인해 무기질 대사이상이 더 잘 교정될 수 있다.

그런데 현재까지 단백질 제한 식이요법의 효과를 확실히 보여준 연구 결과가 없어 그 효용성에 의문이 제기됐다. 또한 환자들의 좋지 않은 식이요법 순응도, 영양실조 위험성 등으로 인해 KD와 VLPD가 발전하지 못했다. 그럼에도 불구하고 식이요법에 대한 관심이 다시 나타나고 있는 것은, CKD의 높은 발병률이 합병증, 사망률, 사회활동, 삶의 질뿐만 아니라 보건 예산에도 크게 영향을 미쳤기 때문이다. 

이에 따라 필수 아미노산의 케토아날로그가 보충된 VLPD의 CKD 진행 감소에 대한 유효성과 안전성을 알아보고자 연구를 진행했다.


방법

CKD 4기 환자가 참여해 총 18개월간 이뤄진 전향적, 단일기관, 개방표지, 무작위, 대조 연구다. 우선 환자 스크리닝 후 사구체여과율(estimated glomerular filtration rate, eGFR) 30 mL/min 미만, 1 g/g urinary creatinine 미만의 단백뇨, 양호한 영양 상태 및 식이요법 순응도  등에 해당하는 비당뇨병 환자를 3개월간 LPD 도입기(run-in phase)에 참여시켰고, 도입기 종료 시점에도 여전히 순응도가 좋은 환자를 15개월간 KD군(1일 식물성 단백질 0.3 g/kg, 케토아날로그 1 cps/5 kg) 또는 대조군인 LPD 지속군(1일 0.6 g/kg)에 무작위 배정했다.

일차 복합 종료점은 신대체요법(renal replacement therapy, RRT) 시작 또는 GFR의 50%가 넘는 감소로 설정했다.


결과

연구 대상
2006년 3월부터 2009년 4월까지 입원한 CKD 환자 1,413명에 대한 적합성 평가가 이뤄졌고, 최종적으로 207명의 환자만이 KD군(n=104)과 LPD군(n=103)으로 무작위 배정됐다. KD군과 LPD군은 나이(각각 55.2세, 53.6세), 성별(각각 남성 63%, 59%), 일차 신질환(각각 사구체 질환 59%, 57%, 각각 세뇨관간질 질환 27%, 27%) 등에 차이가 없었다. 또한 영양상태의 지표뿐만 아니라 eGFR, 단백뇨, 혈압 조절 등도 두 군이 유사했다.

유효성: CKD 진행
Intention to treat (ITT)군 분석에서 55명의 환자가 일차 복합 종료점에 도달했다. KD군이 LPD군보다 유의하게 낮은 비율로 일차 종료점에 도달했고(13% vs. 42%, p<0.001), Kaplan-Meier 분석에서도 1년간의 누적 일차 종료점 도달률이 KD군에서 낮게 나타났다(12% vs. 39%). 또한 Cox 회귀분석에서 여러 변수들(eGFR, 체질량지수, C-반응단백질, 안지오텐신 전환 효소 억제제/안지오텐신 수용체 차단제 요법)을 조정했을 때 역시 KD군에서 일차 종료점 도달률이 낮았다(위험비 0.10; 95% CI 0.05-0.20)<그림>. 뿐만 아니라, RRT 시작 비율이 KD군에서 낮게 나타났다(11% vs 30%, p<0.001).
 

환자 1명에서 일차 복합 종료점 또는 투석 시작을 막기 위해 치료해야 하는 환자 수(number needed to treat, NNT)를 ITT 분석과 per-protocol (PP; KD군 101명, LPD군 99명) 분석에서 각각 조사했다. 조사 결과, ITT의 일차 종료점, 투석 시작에 대한 NNT는 각각 4.4, 22.4, PP의 일차 종료점, 투석 시작에 대한 NNT는 각각 4.0, 23.7로 나타나 ITT와 PP 분석 결과가 유사했다. eGFR 수치별로 NNT를 조사한 결과에서는 eGFR이 낮을수록 NNT가 감소해 eGFR이 낮을수록 KD의 효과가 더 큰 것을 알 수 있다.

eGFR의 평균값은 두 군이 유사했는데, KD군에서만 연구 종료 시점의 eGFR 수치가 높은 경향을 보였다. 또한 무작위 배정 후 첫 3개월간 eGFR이 KD군에서는 상승했고(0.2 mL/min, p=0.001) LPD군에서는 감소해(-0.8 mL/min, p<0.001) KD의 eGFR에 대한 효과를 나타냈다. 단백뇨, 혈압 조절에 대한 결과는 두 군 간에 차이가 없었다.

유효성: CKD 대사 합병증의 교정
치료 전 두 군의 혈청 요소, 요산의 수치가 유사했음에도 불구하고 연구 종료 시점에 KD군의 수치가 유의하게 낮았고 특히 혈청 요소는 KD군에서만 유의하게 감소했다. 중탄산염 수치는 KD군이 치료 전에는 더 낮았으나 증가하면서 연구 종료 시점에 LPD군보다 높아졌다. 칼슘-인산염 대사도 KD군에서만 개선됐고, 치료 전과 비교해 칼슘은 증가하고 인산염은 감소해 연구 종료 시점에 LPD군 대비 혈청 칼슘 수치는 높으면서 혈청 인산염 수치는 낮았다.

안전성
영양상태에 대해 Subjective Global Assessment (SGA)로 평가한 결과 두 군 모두 영양상태가 양호한 것으로 나타나 단백질 제한 식이가 진행된 CKD 환자에서 영양상태를 잘 보존할 수 있음을 시사했다. 케토아날로그에 대한 부작용도 나타나지 않았고, 연구 기간 동안 사망자가 발생하지 않았다.

순응도
도입기를 거쳐 신중히 선택된 환자들은 예상대로 단백질 제한 식이에 대해 매우 좋은 순응도를 보였다. 단백질 섭취량이 연구 기간 내내 처방량과 유사했고 1일 에너지 섭취량도 권장량(1일 31 kcal/kg)과 유사했다. 오직 7명(3%)만이 식이요법을 중단했고 두 군 간에 차이는 없었다.


고찰 및 결론

이 연구는 순응도가 좋은 환자에서 케토아날로그와 VLPD 병용의 유효성을 처음으로 뒷받침하는 연구다. 케토아날로그와 VLPD 병용 환자에서 일차 복합 종료점 도달 위험이 LPD군보다 유의하게 낮음을 보였고, RRT에 대해서는 eGFR이 낮을수록 더 효과적임을 보였다. 이러한 효과는 케토아날로그로 인해 단백질 섭취의 추가적인 감소(1일 0.6 g/kg 미만)가 가능했기 때문인 것으로 보인다.

몇 연구에서 단백질을 1일 0.6 g/kg 미만으로 섭취하는 것이 CKD 진행을 개선하는 데 효과적임을 밝힌 바 있다. 또한 이 연구의 KD군은 식물성 단백질만 사용해 대사 조절의 효과를 크게 했다. 식물성 단백질은 동물성 단백질보다 적은 산을 생성해 KD군에서 산-염기 균형을 잘 맞출 수 있도록 한다. 실제로 연구 결과 중 KD의 이점은 질소 균형, 무기질 대사이상, 대사산증, 염증 등의 개선을 통한 대사 합병증의 교정에서 크게 나타났다.

케토아날로그와 식물성 VLPD의 병용은 CKD 관련 대사이상을 개선시킴으로써 영양적으로 안전하게 투석 시작 시기를 미룰 수 있다.