데노수맙…하악골 괴사 위험 있지만, 위약대비 유의미한 차이 없어

데노수맙(denosumab)이 주목받고 있는 이유는 새로운 바이오 약품이며, 골절 등의 예방면에서도 기존 약물 대비 우수성이 증명됐기 때문이다.

실제로 데노수맙의 임상 3상 연구결과를 보면, 6개월 마다 1번씩 60㎎을 3년간 피하주사했더니, 데노수맙군에서 척추골 골절 68% 비척추골 골절 20% 고관절 골절은 40% 감소했다[N Engl J Med 2009; 361:756-76].

이 같은 효과는 데노수맙이 골다공증 원인이 되는 파골세포의 분화 및 활성화와 관련된 RANKL(receptor activator of NFkB ligand)을 억제하는 작용에 의한 것이다.

폐경 후 골다공증 여성에서 데노수맙과 알렌드로네이트(alendronate)의 효능을 비교한 연구에서도 데노수맙의 골밀도 예방 효과가 더 좋았다. 데노수맙을 투여받은 여성에서 알렌드로네이트와 비교했을 때 요추와 대퇴골의 골밀도가 유의미하게 증가했던 것.

미국 캘리포니아 대학 Steven R. Cummings 박사팀은 "골밀도 증가효과와 골교체 억제효과를 알아본 추가 시험에서도 데노수맙을 투여받은 환자가 알렌드로네이트(alendronate)보다 더 우수한 결과가 나왔다"고 설명했다.

감염관련 부작용은 고려하자

하지만 데노수맙을 실질적으로 처방하는 전문가들은 효과가 강력한 만큼 따라오는 부작용도 충분히 고려해야 한다고 조언했다. 가장 대표적으로 언급되는 부작용은 봉와직염 관렴 감염과 하악골 괴사 등이다.

부작용 위험성을 알아보기 위해 하악골 괴사 등을 살펴본 데이터를 살펴봤다. 골전이 암환자에서 데노수맙 120㎎ 졸렌드로네이트 4㎎을 각각 4주간격으로 투여한 결과 데노수맙군에서 1.8% 졸렌드로네이트군에서 1.3%로 발생했다. 다만 치료를 중단했을 때 회복정도는 데노수맙 40.4% 비스포스포네이트 29.7%로 데노수맙이 회복정도는 약 10% 더 좋았다.

데노수맙은 현재 폐경기 골절 위험이 높은 골다공증 여성에게 사용하도록 허가됐으며, 6개월에 한 번씩 주사하도록 권고되고 있다. 2010년 6월 폐경후 골다공증에 허가받았고, 같은 해 11월 고형암의 골전이가 나타나는 현상(골절 및 고칼슘혈증)을 억제하는 데 승인받아 사용 중이다.

부갑상선호르몬(weekly PTH)…기존 자가주사게 불편함 없앴다

골흡수 억제제의 新주사제가 '데노수맙'이라면, 부갑상선호르몬(weekly PTH)은 대표 골형성 촉진제다.

매일 자가주사해야하는 기존 PTH의 불편함을 개선해 주 1회 56.5㎍ 제제가 임상에서 사용 중이다. 특히 PTH는 혈중 칼슘유지에 중요한 호르몬으로, 지속적인 투약을 통해 고농도로 유지하면 골흡수가 증가하지만 저농도로 간혈적으로 투여하면 골 형성이 촉진되는 것으로 알려졌다.

기존제제가 가지고 있던 불편함을 제거한 만큼 효능 면에서는 어떠한 차이가 있을까? 관련 데이터를 보면 요추 골밀도는 기존 제제와 동등한 증가세를 보였다.

골절 위험성이 높은 578명의 원발성 골다골증 환자를 대상으로 72주간 투여한 3상 연구인 TOWER(Teriparatide Once-Weekly Efficacy Research) 임상결과 위약대비 새로운 형태학적 척추골절의 상대위험이 80% 감소했던 것[J Bone Miner Metab. 2014 Jul;32(4):441-6].

골절예방면 에서도 PTH1-34 효과가 증명됐다. 골다공증 환자에서 PTH1-34를 18개월 간 투여한 결과 척추골밀도는 9% 대퇴골 골밀도는 3% 증가한 반면 척추골절은 65% 비척추골절은 53% 감소했다[J Clin Endocrinol Metab, September 2012, 97(9):3097.3106].

약제를 중단하고 약 3년 경과 후에도 이러한 골절 감소효과가 지속됐다. 이상반응으로는 기립성 저혈압, 빈맥, 어지러움, 다리통증, 경미한 고칼슘혈증, 일시적인 요산이 증가했고, 중대한 이상반응은 위약 대비 유의미한 차이가 없었다.

현재 △사람의 PTH와 같은 84개의 아미노산으로 구성된 'PTH-84'와 △N-말단 아미노산 34개로 구성된 'PTH1-34'가 있으며, 한국에서는 PTH1-34가 일일 20㎍ 피하주사제로 승인된 상태다.

PTH1-34의 경우 매일 저용량 제제와 비교한 전기 2상연구에서 주1회 56.5㎍ 1회를 투여한 결과 2주 이상 골형성표지자인 P1NP 상승과 골흡수표지자인 NTX의 일시적 상승 후 하강이 지속됐다.

비급여가 흠…약물 장단점 꼼꼼히 따지고, 환자 상태에 맞게 처방

그렇다면 폐경 후 여성의 골다공증을 치료하는 데 있어서 두 주사제 중 더 나은 제품을 콕 집을 수 있을까?

전문가들은 둘다 '비급여 제제'로 약물 각각의 장·단점을 우선 파악하고 환자에게 맞게 적용하는 것이 옳다고 한 목소리로 말한다.

건국의대 산부인과 이지영 교수는 "데노수맙은 골조직에 침착하지 않아 약물 중단  약물 효과가 사라진다는 점과 소화기계 부작용이 없다는 점, 만성 신질환 환자에서도 사용을 고려해 볼 수 있다는 장점이 있다"면서 "데노수맙 1회 주사 후 임상적인 효과를 보면 치료 중단 후 비스포스포네이트에 비해 골밀도가 빠르게 감소하는데, 비스포스포네이트와 달리 골의 구조에 함입되지 않기 때문인 것으로 생각되고 있다"고 말했다.

이 교수는 이어 부갑상선호르몬에 대해서도 "투여간격을 넒히고 상온보관이 가능해진 주1회 PTH 제제는 복약순응도를 향상시켰다는 것이 기존제제에 비해 큰 장점"이라면서 "최근에는 골절 치유를 촉진한다는 보고가 있어 심한 골다공증 환자의 골절을 완화시키는데도 처방이 늘고 있는 것으로 안다"고 설명했다.