올해 유럽호흡기학회 연례학술대회(ERS 2016)가 9월 3~7일 영국 런던에서 열렸다. ERS Jørgen Vestbo 회장은 “10개의 주요질환에 대한 프로그램을 구성했고, 각 분야에서 다음 단계의 치료전략을 엿볼 수 있는 연구들이 발표됐다”며 올해 학술프로그램을 평했다. 특히 주요 호흡기질환으로 꼽히는만성폐쇄성폐질환(COPD)과 천식, 새로운 페노타입(phenotype)으로 논의되고 있는 천식-COPD 중복증후군(ACOS) 환자의 아웃컴 개선을 기대할 수 있는 2~3제 복합제 등의 치료전략들이 눈길을 끌었다.

플루티카손/빌란테롤 ‘리얼월드’에서 효과 확인
- SLS 연구서중등도~중증 악화 예방에 유지치료 대비 우위성 보여

“실제 임상현장에서 플루티카손 푸로에이트(FF)/빌란테롤(VI) 복합제가 만성폐쇄성폐질환(COPD) 환자 관리에 미치는 영향을 확인했다는 점에 의미가 있다.”

천식과 COPD 관련 연구들을 엄선해 묶은 구연발표(oral presentation) 세션에서 Late-Breaking Abstract으로 선정된 COPD 악화 고위험군 대상의 SLS(Salford Lung Study)가 관심을 모았다. 이 연구는 발표와 함께 NEJM 9월 5일자 온라인판에 게재됐다.

SLS 연구는 오픈라벨·무작위·대조군 임상시험으로 실제 임상현장에서 COPD 치료전략의 효과와 안전성 평가를 목적으로 진행 중이다. 이번 ERS 2016에서는 FF/VI 복합제의 COPD 악화율을 평가한 결과가 공개됐다.

이번 분석의 대상환자들은 40세 이상 COPD 환자들로 3년 동안 1회 이상의 악화가 있었던 고위험군이었다. 이들은 FF/VI 100/25mcg 복합제군 또는 지속적으로 유지치료(usual-care)를 받고 있는 환자군으로 분류돼 12개월간 치료받았다. 안전성은 전화를 통해 3개월 단위로 평가했고, 실시간으로 1·2차 의료기관의 전자 의료기록을 통합적으로 분석했다. 1차 종료점은 연간 중등도~중증 악화율이었다. 악화는 항생제 치료 또는 전신성 코르티코스테로이드 치료, 입원 또는 응급방문이 필요한 호흡기 증상악화로 정의했다.

스크리닝을 한 총 3161명 중 2799명이 최종 분석에 포함됐다. 대상환자들의 연간 악화율은 베이스라인에서 2.01회였고, 기관지확장제 사용 전 1초강제호기량(FEV1)은 56%였다.

연구 종료시점에서 1차 종료점을 평가한 결과 악화발생률은 FF/VI군 연간 1.74회, 유지치료군 1.9회로 FF/VI군에서 8.4% 감소한 것으로 나타났다(95% CI 1.4-14.9, P=0.02). 중등도~중증 악화가 최초로 발생한 시점은 양 군에서 유의한 차이가 없었지만, FF/VI군에서 긍정적인 경향이 나타났다. COPD로 인한 의료기관 방문율에도 양 군 간 차이는 없었다.

세계폐쇄성폐질환기구(GOLD) 가이드라인 기준 GOLD 1단계(경증, FEV1≥80%), 2단계(중등도, FEV1≥50%, ＜80%, FEV1/FVC＜0.7)인 환자들의 악화율을 비교했을 때는 FF/VI군 연간 1.5회, 유지치료군 1.71회로 차이가 12.1%로 더 컸다(95% CI 1.0-21.9).

또 연구 무작위 분류 전 치료전략에 따른 영향도 없는 것으로 보고됐다(P=0.29). 흡입코르티코스테로이드(ICS), 지속성베타-2작용제(LABA)가 치료전략에 포함된 환자들을 분석한 결과 1년 악화율이 1.87회 vs 2.03회로 FF/VI군에서 8.0% 낮았다(95% CI 0.11-15.4, P=0.047).

2차 종료점으로는 최초 악화발생률, 악화발생 시점 등을 설정했고 CAT 점수, EQ-5D 설문조사 등을 동해 환자의 증상정도도 평가했다. 2차 종료점에서 CAT가 2점 이상 개선된 비율을 평가했을 때도 FF/VI군 45%, 유지치료군 36%로 나타나 FF/VI군에서 51% 혜택이 있는 것으로 보고됐다(OR 1.51, 95% CI 1.28-1.77). 단 최초 중증도~중증 악화발생률에 유의한 차이는 없었고(HR 0.93, 95% CI 0.85-1.02). 중증 악화 발생률만 비교했을 때도 양 군의 차이는 없었다.

추가적으로 1차 의료기관에 연락을 취한 연간 빈도를 비교했을 때 소폭으로 FF/VI군이 유지치료군 대비 높았지만 (12.3%, 95% CI 5.4-19.6), COPD와 연관된 연락 빈도는 양 군 간 차이가 없었다. 또한 2차 의료기관 방문율에서도 차이가 없었다.

안전성 평가에서는 177명이 폐렴으로 인한 중증 유해사례를 경험했다. FF/VI군은 94명이었고, 유지치료군은 83명으로 약간의 차이를 보였지만 통계적으로 유의성은 없었다(RR 1.1, 95% CI 0.9-1.5). 이 외 유해사건은 양 군에서 유사했다.

ERS 회장이자 SLS 연구 주요저자인 멘체스터대학 Jørgen Vestbo 교수는 “FF/VI 치료전략에 대한 대규모 무작위 효과비교 연구에서 제시된 결과가 실제 임상현장에서 확인됐다는 데 의미가 있다”며 “FF/VI 치료전략은 유지치료 대비 악화율 감소에서 우위성을 보였고, 폐렴 발생은 양군에서 비열등했다”고 정리했다.

특히 연구 디자인을 ‘독특하다(unique)’고 표현하며 1차 의료현장에서의 유용성에 무게를 뒀다. 그는 “대상환자들이 COPD 악화 고위험군이었고, 1차 의료기관에서 모집했으며, 지역사회 약국 네트워크와 같이 연구를 통해 연구를 진행했다. 또 연구기간 동안 안전성 평가 혹은 환자와의 논의를 통해 FF/VI와 유지치료 간 전환이 가능하게 디자인했다”고 설명했다.

한편 발표현장에서는 이 연구에서 환자들이 흡입코르티코스테로이드(ICS), 지속성베타2작용제(LABA), 지속성항무스칼린제(LAMA)를 단독 또는 병용하는 상황에서 3제요법에 대한 질문이 제시되기도 했다. 즉 이번 연구가 3제요법의 혜택을 뒷받침하는 게 아닌가라는 의견에 대해 Vestbo 교수는 “일부 환자군에서 ICS + LABA보다 3제요법이 혜택이 있다는 결과를 보여주고 있지만, 중요한 내용은 약물효과를 입증한 연구결과보다 전반적인 환자들을 어떻게 치료해야 하는가다”라며 “이번 연구가 3제요법보다는 일반 임상현장에서 FF/VI 전략을 효과적으로 사용할 수 있다는 점을 보여주고 있다”고 재차 설명해 임상현장에서 환자에 맞는 판단을 당부했다.

유메클리디니움/빌란테롤, 단독 대비 효과 재확인
- 44개 RCT 메타분석

유메클리디니움/빌란테롤 복합제가 COPD 치료전략에서의 위치를 재확인했다. 유메클리디니움/빌란테롤 62.5/25㎍은 중등도~중증 COPD 환자를 대상으로 한 무작위 대조군 임상시험(RCT)을 메타분석한 결과 지속성베타-2작용제(LABA), 지속성항무스칼린제제(LAMA) 기반 치료전략 대비 1초강제호기량(FEV1)을 유의하게 개선시킨 것으로 나타났다.

연구에서는 총 44개 RCT를 대상으로 했다. 대상연구에는 LABA, LAMA와 함께 티오트로퓸, 위약을 추가한 경우도 포함됐다. 평가지표로는 최저(trough) FEV1, 삶의 질(SGRQ), 호흡곤란지수(TDI), 12·24주 시점의 구급약물 사용률이었다.

분석결과 유메클리디니움/빌란테롤 복합제는 위약 및 티오트로퓸보다 치료효과가 좋은 것으로 나타났다. 특히 12주째 평가에서 티오트로퓸과 LABA인 올로다테롤 또는 포르모테롤 병용요법, 티오트로퓸/올로다테롤 복합제, 아클리디니움/포르모테롤보다 최저 FEV1의 개선을 보였고, 티오트로퓸 + 포르모테롤, 아클리디니움/포르모테롤과 비교했을 때는 24주까지 효과의 우위성이 나타났다. 티오트로퓸 + 인다카테롤 병요용법의 경우 유메클리디니움/빌란테롤 복합제 대비 구급약물 사용률에서는 혜택이 높은 것으로 나타났지만 다른 비교지표에서 통계적 유의성은 없었다.

연구팀은 이번 연구결과는 유메클리디니움/빌란테롤 복합제가 티오트로퓸/올로다테롤 복합제, 티오트로퓸 + 올로다테롤 병용요법 대비 12주 시점의 최저 FEV1 개선을 보였고, 아클리디니움/포르모테롤 복합제, 티오트로퓸 + 포르모테롤 병용요법은 24주시점 평가결과 다른 평가지표에서도 일관된 경향의 우위성을 보였다고 정리했다.

‘3제 복합제’ 52주 효과평가 긍정적

▶ TRILOGY
CHF5993 vs 베클로메타손/포르모테롤

▶ TRINITY
티오트로퓸 대비 우위성 확인

COPD에서 2제 병용요법 또는 고정용량 복합제가 주요한 치료전략으로 자리잡고 있는 가운데 ERS 2016에서는 3제 복합제의 가능성이 주목받았다.

ERS는 COPD 치료에서 주요한 역할을 맡고 있는 지속형베타2작용제(LABA)와 지속형항무스칼린제(LAMA) 병용요법을 묶어서 구성한 포스터 연구 세션에서 TRILOGY 연구를 Late-Breaking Abstract으로 선정해 소개했다.

TRILOGY는 초미세성분 3가지를 묶은 새로운 복합제인 CHF5993에 대한 이중맹검 3상임상이다. CHF5993은 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP), 포르모테롤 푸마레이트(FF), 글리코피로니움 브로마이드(GB)를 성분으로 한다.

연구를 발표한 프랑스 Cohuet, G 박사는 “CHF5993은 pMDI(정량식분무흡입기)로 투여하는 새로운 고정용량 복합제로 BDP/FF 고정용량 복합제 대비 26주 시점의 약물투여 2시간 후의 1초강제호기량(FEV1) 및 저호흡지수(TDI)에서의 우위성과 52주 시점까지의 효과 유지, 안전성, 내약성을 평가코자 했다”며 연구의 목적을 설명했다.

연구에서는 악화병력이 있는 중증/고도중증 COPD 환자(기관지확장제 사용후 FEV1＜50%)를 CHR5993군과 BDP/FF군으로 분류해 치료했다. 52주 시점에 평가한 결과 CHF 5993군은 BDP/FF 대비 FEV1이 0.081L(95% CI 0.053-0.109, P＜0.001) 개선됐고, 기관지확장제 사용 2시간 후 FEV1도 0.117L(95% CI 0.086-0.147, P＜0.001) 개선됐다.

TDI는 양군이 비슷한 수준으로 개선됐고, 치료전략 간 통계적 유의성이 있는 차이는 확인되지 않았다. 단 26주 시점까지는 CHF5993군에서 TDI 1점 이상으로 반응하는 환자 비율이 더 높았다. 이와 함께 잠재적인 중등도~중증 악화 발생률도 BDP/FF군 대비 23% 줄였고, 폐렴 발생률도 3% 수준으로 낮았다.

Cohuet 박사는 “이번 연구는 새로운 3제 복합제인 CHF5993이 COPD 환자의 폐기능개선 및 악화예방에서 BDP/FF 대비 우위성을 입증한 근거다”며 연구의 긍정적 결과를 강조했다.

중등도~중증 COPD 악화 예방효과를 평가한 TRINITY 연구도 Late-Breaking Abstract으로 발표됐다. 특히 이 연구는 3제 복합제라는 점과 함께 티오트로퓸(Tio) 대비 우위성 입증과 BDP/FF + Tio 병용군 대비 비열등성 입증을 목표로 제시해 주목을 받았다.

이중맹검 3상임상으로 진행된 이 연구는 중등~고도중증 COPD 환자 2691명을 대상으로 했다. COPD 중증도의 범위는 기관지확장제 사용 후 FEV1 50% 미만이면서 악화력이 있는 경우로 정의했다.

52주 시점에서 티오트로퓸과 비교한 결과 CHF5993군의 중등도~중증 악화율은 20% 감소됐고(P=0.003), 기관지확장제 투여후 FEV1도 0.061L 개선됐다(95% CI: 0.037, 0.086; p＜0.001).

BDP/FF + 티오트로퓸 병용군과의 비교에서도 약물투여 전 FEV1은 -0.003L(95% CI, -0.033-0.027) 차이로 비열등성을 입증했다. 중증도~중증 악화 발생률 차이도 1.013으로 유사했다. 안전성과 내약성에서는 차이가 없었다.

연구팀은 “티오트로퓸 대비 3제 복합제인 CHF5993의 악화율 감소 및 폐기능 개선 효과의 우위성을 입증한 최초의 연구라는 점에서 의미가 있다”며 새로운 3제 복합제의 혜택에 무게를 뒀다.

3제 복합제, 비흡연 COPD에서도 혜택
- 티오트로퓸/포르모테롤/시클레소타이드 복합제 ‘트리오헬’ 효과 평가

CHF5993이 TRILOGY, TRINITY 2개의 연구로 주목받은 가운데 또다른 3제 복합제인 트리오헬(Triohale)은 폭넓은 환자에서의 효과를 강조했다. 트리오헬은 티오트로퓸/포르모테롤/시클레소타이드(TFC) 18/12/400mcg를 건조분말흡입기(DPI)나 정량분사흡입기(MDI)로 1일 1회 투여한다.

트리오헬의 효과와 안전성을 평가한 이 연구는 24주 오픈라벨 전향적 비-비교(non-comparative) 디자인의 다기관 임상현장 연구다. COPD 환자는 의사들이 진단해 분류했다. 1차 종료점은 치료 24주 시점의 베이스라인 대비 약물투여 전 1초강제호기량(FEV1)의 변화였다. 이와 함께 약물투여 30분 후 FEV1, 노력성강제호기량(FVC), CAT(COPD assessment test)의 변화와 안전성도 함께 평가했다.

총 297명의 환자가 등록됐으며 평균 연령은 61.4세, 84.84%가 남성이었고, 55.22%가 흡연자였다. 24주 시점에서 베이스라인 대비 약물투여 전 FEV1의 평균 변화는 0.58±0.6L로 유의한 차이를 보였다(P＜0.0001).

TFC의 효과를 흡연 여부에 따라 평가한 결과(post-hoc) 흡연 및 비흡연 모두에서 유의하게 나타났다. 흡연자는 0.20±0.43L(P＜0.0001), 비흡연자의 경우 0.99±0.47L(P＜0.0001) 개선됐다.

CAT 점수변화에서도 유사한 경향이 확인됐다. 전체 환자 평가에서는 24주시점에 6.6±66.09점(P＜0.0001) 감소했고, 흡연자에서 4.53±7.17점, 비흡연자에서 5.06±4.44점 감소해 비흡연자에서 개선폭이 더 컸다(P＜0.0001). 약물 내약성 역시 좋은 것으로 나타났다.

“COPD 환자 허혈성 심전도 변화 눈여겨봐야”
- OLIN COPD 연구 5년 평가결과
- 허혈성 심전도 변화한 COPD 환자 사망위험률 90% 높게 나타나

COPD 및 천식-COPD 중복증후군(ACOS) 관련 구연발표 세션에서 COPD 환자의 심혈관질환 동반위험이 재차 강조됐다.

스웨덴 우메오대학 Ulf Nilsson 교수는 “COPD 환자에서 심혈관질환 동반율은 높지만 COPD 환자의 심전도 변화에 따른 영향을 평가한 연구는 많지 않다”며 연구의 배경을 밝혔다.

Nilsson 교수는 2015년에도 관련 주제로 연구를 발표한 바 있다(BMC Pulm Med 2015;15:156). 그는 “이전 연구에서는 COPD 환자에서 심혈관 사망위험이 높게 나타났고, 세계폐쇄성폐질환기구(GOLD) 가이드라인으로 평가한 COPD 중증도가 높을수록 허혈성질환 동반율이 높았다”며 허혈성 심전도 변화에 초점을 맞춘 이유를 설명했다.

연구에서는 COPD 환자의 생존율에 허혈성 심전도 변화가 미치는 영향을 평가했다. 2002~2004년 1초강제호기량(FEV1)/노력성호기량(FVC)이 0.7 이하인 COPD 환자 993명을 모집했고, 인구기반 코호트에서 연령과 성별비율을 맞춘 비COPD군을 구성했다. 이후 2005년 재평가를 통해 인터뷰, 폐기능검사, 12-lead 심전도검사 자료를 수집했다. 최종 COPD 환자군은 634명, 비COPD군은 787명이었다.

허혈성 심전도 변화 발생률은 COPD군 및 비COPD군에서 유사했다. 5년 누적 사망률은 허혈성 심전도 변화가 발생한 환자에서 높았고 이는 COPD군 및 비COPD군 모두 동일하게 나타났다. COPD군에서는 허혈성 심전도 변화가 나타났을 경우 사망률이 29.6% vs 변화가 없었던 경우 10.6%로 차이를 보였고, 비COPD군에서는 각각 17.1% vs 6.6%로 나타났다. 카플란-마이어 모델로 분석한 결과 허혈성 심전도 변화는 환자 아웃컴에도 악영향을 미쳤다.

세부적으로 COPD 환자들을 분석했을 때 허혈성 심전도 변화가 발현한 환자에서는 사망위험률이 90%(HR 1.90, 95% CI, 1.20-3.00) 높았고, 연령, 성별, 흡연력, FEV1를 보정했을 때도 일관된 경향을 보였다.

Nillsson 교수는 “5년간 추적관찰한 결과 COPD 환자에서 심혈관질환이 동반됐을 때, 특히 허혈성 심질환이 동반됐을 때는 사망위험이 증가했다”며 “COPD 환자 사망위험 평가에 허혈성 심전도 변화를 평가인자로 고려할 필요가 있다”고 제언했다.

스웨덴 우메오대학 Ulf Nilsson 교수가 COPD 환자의 심전도 변화에 따른 영향을 평가한 OLIN COPD 연구결과를 발표하고 있다.