사회 고령화 기류를 타고 세계적으로 치매환자가 급증하고 있다. 우리나라도 이 흐름에 편승한 가운데 정부차원에서 제3차 치매관리 종합계획을 발표, 적극적인 환자진단 및 관리전략을 위한 지원 및 제도를 제시했다. 하지만 치매관리에서 궁극적인 문제는 치료전략이 제한적이라는 점이다. 현재까지 치매치료 관련 가이드라인을 발표한 외국학회에서도 아세틸콜린에스테라아제(ACHE) 억제제, 메만틴을 주요한 치료약물로 제시하고 있고 우울증, 불안장애, 정신병증이 동반됐을 경우에는 세로토닌 기반의 항우울제를 투여하도록 권고하고 있을 뿐이다.
이런 가운데 ACHE 억제제와는 다른 기전의 콜린 알포세레이트가 치매 치료전략으로 관심을 모으고 있다. 다양한 임상근거를 통해 인지기능 개선효과를 보이고 있는 가운데 국내 뇌기능개선제 시장에서 높은 점유율을 보이고 있다는 통계는 콜린 알포세레이트의 임상적 효과와 함께 유용성을 뒷받침해주고 있다.
신경전달기능과 신경세포기능 모두에 작용
콜린 알포세레이트는 콜린 전구체(cholinergic precursor)로 혈관뇌관문(blood brain barrier)을 45% 통과하고, 체내에서 콜린과 글리세로포스페이트로 분리돼 작용되는 기전이다. 콜린은 아세틸콜린을 합성하는 전구체로 사용돼 뇌신경손상으로 저하된 신경전달기능을 정상화시켜주고, 글로세로포스페이트는 신경세포막의 구성성분인 인지질로 대사돼 손상된 신경세포의 기능을 정상화시킨다. 게다가 투여용량의 88%가 흡수돼 뇌에 고루 분포되고, 생체물질의 전구체라는 특징으로 85%가 이산화탄소로 배설돼 장기투여 시에도 중증 이상반응은 거의 없는 것으로 보고되고 있다.
게다가 2015년에 발표된 연구(JAMA 2015;175:401-407)에서는 항콜린 효과를 포함하고 있는 삼환계항우울제, 1세대 항히스타민제, 항무스칼린제 등을 장기간 사용하면 이로 인한 인지기능장애, 나아가서는 치매 위험도가 높아진다는 점이 확인된 바 있다. 그리고 누적 사용량이 높을수록 위험도가 높아지는 경향을 보인다. 아세트콜린을 보충해주는 콜린 알포세레이트의 장점이 부각될 수 있는 부분이기도 하다.
ASCOMALVA
콜린 알포세레이트의 기전적 차이가 임상적 효과로 이어질 것으로 기대되고 있는 가운데 ASCOMALVA 연구(Journal of Alzheimer’s Disease 2014;42:S281-S288)는 이를 뒷받침해주는 주요한 근거다. 이 연구는 경증~중증도의 증상성 알츠하이머병 환자를 대상으로 콜린에스테라아제억제제인 도네페질과 콜린 알포세레이트 병용요법과 도네페질 단독요법을 비교한 이중맹검 연구다. 즉 아세틸콜린 분해억제와 전구체 투여를 통한 아세틸콜린 생성 증가의 인지기능개선 효과를 살펴본 것이다.
허혈성 뇌손상 후
대상 환자들은 이탈리아에서 모집된 59~93세(평균 77세)의 허혈성 뇌손상 후 알츠하이머병이 발생한 환자들이었다. 이들은 인지기능을 평가하는 MMSE 점수 12~24점, MRI 또는 CT에서 허혈성 뇌손상 확인(age related white matter change≥2), 전반적 퇴화척도(global deterioration scale, GDS) 점수 3의 경증 인지장애, 최소 2개 이상의 심혈관질환 위험인자를 동반하고 있었다. 환자들은 무작위로 도네페질 10mg/day + 콜린 알포세레이트 1200mg/day 병용군과 도네페질 + 위약군으로 분류돼 2년간 치료받았다. 치료기간 중 3, 6, 9, 12, 18개월 시점에 MMSE, ADAS-Cog를 통해 인지기능의 변화를 평가했고 BADL, IADL로 일상생활 수행능력도 함께 분석했다. 추가적으로 NPI-F로 신경정신학적 증상의 중증도도 측정했다.
인지기능 개선효과 확인
MMSE 평가결과 도네페질 + 위약군 대비 도네페질 + 콜린 알포세레이트 병용군에서 인지기능 악화속도가 늦었고, ADAS-Cog 평가에서는 인지기능 개선효과도 큰 것으로 나타났다. 이는 12, 24개월 시점의 정신건강학적 평가의 유의한 차이로 이어졌다. BADL 평가결과 일상생활 수행기능은 양군 모두에서 감소하는 경향을 보였지만 도네페질 + 콜린 알포세레이트 병용군의 감소속도가 유의하게 낮았다. 12, 24개월 시점 IADL 평가에서는 도네페질 + 콜린 알포세레이트 병용군에서 개선된 것으로 나타났다. 추가적으로 MMSE 평가결과 15~17점으로 인지기능이 가장 좋지 않은 환자군에서 도네페질 + 콜린 알포세레이트 병용군의 효과가 가장 크게 나타났고, 기능평가에서도 이와 비슷한 경향이 나타났다.
일관된 효과…최종결과에도 관심
이번 연구결과는 210명으로 계획된 대상인원 중 113명의 자료를 분석한 중간결과로, 2012년에 발표된 1년결과(J Neurol Sci 2012;322:96-101)와 일관된 경향을 보이고 있다는 점에서도 의미가 있다. 1년째 평가에서도 도네페질 + 콜린 알포세레이트 병용군은 MMSE, ADAS-Cog, IADL, NPI-D 평가결과 인지기능 및 일상수행기능 악화의 지연효과를 보인 바 있다. 궁극적으로는 최장 4년까지 관찰할 계획이다.
연구팀은 “이 연구는 뇌혈관 손상으로 야기된 알츠하이머병에 대한 치료전략이 명확하게 제시되지 않은 가운데 도네페질 + 콜린 알포세레이트 병용요법이 효과적인 치료전략이 될 수 있고 특히 인지기능장애 초기 치료를 통한 개선효과를 보여주고 있다”고 정리하며 “장기적인 사용에 따른 효과 유지에 대해서도 지속적으로 관찰할 것”이라고 밝혔다.