소장점막손상의 예방 및 치료를 위한 전략적 접근
소장점막손상의 예방 및 치료를 위한 전략적 접근
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2016.10.14 09:29
  • 댓글 1
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좌장 한동수
한양의대 교수
한양대학교구리병원
소화기내과

최근 ‘소장점막손상의 예방 및 치료를 위한 전략적 접근’에 관한 좌담회가 개최됐다.
한양의대 한동수 교수가 좌장을 맡은 가운데 이화의대 김성은 교수, 원광의대 서검석 교수가 차례로 강연한 후 토론이 진행됐다.
본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약·정리했다.







약제 유발성 소장 손상의 예방 및 치료의 필요성 

김성은
이화의대 교수
이대목동병원 소화기내과

약제에 의한 소장 손상
NSAID로 인한 부작용은 상부 위장관 증상뿐만 아니라 소장, 대장에서 발생하기도 한다. NSAID로 인한 위장관 합병증의 종류로는 궤양, 출혈, 천공 등이 있으며, 이외에도 투과성 증가, 단백질 손실, 게실염, 콜라겐성 결장염 등이 발생하기도 한다.
다국적 연구에 따르면 NSAID 유도 위장관 합병증은 백혈병 또는 AIDS에 못지 않게 높은 사망률을 나타낸다. 여러 소규모 연구에서는 소장내시경 또는 캡슐내시경 등의 기기를 사용해서 관찰했을 때 NSAID로 인한 소장점막 손상이 40~70% 정도 발생했다고 보고했다(Digestion. 2010;82:167-72).
PPI가 개발되면서 NSAID로 인한 상부 위장관 출혈은 크게 감소하였으나, 하부 위장관 출혈은 PPI의 사용에도 불구하고 증가했다. 진단기술의 발달, enteric-coated aspirin의 개발 등이 원인일 수 있으나 PPI 사용과의 연관성도 배제할 수 없다. 이중 항혈소판 요법을 시행 받은 환자를 추적 관찰한 연구 결과 PPI를 병용함에도 불구하고 위장관 출혈이 발생한 환자 중 74%에서 하부 위장관 출혈이 발생했으며 상부에 비해 3배 높게 발생했다(Heart. 2012;98:718-23).

소장 점막 손상의 기전
NSAID에 의한 소장 점막 손상의 경우 COX 의존적 기전 및 COX 비의존적 기전이 있으며, COX 비의존적 기전에서 상부 위장관 손상과 차이가 존재한다. 상부 위장관 손상 기전과 차이를 보이는 주요 손상 인자로는 장내 세균, 담즙, 장간순환이 있다(Curr Opin Pharmacol. 2014;19C:11-16). 장내 투과성 및 환경 변화, 면역변화, 지속적인 염증상태, 장내 세균뿐만 아니라 부산물의 변화 등의 모든 인자가 상호복합적으로 작용해서 손상을 일으킨다(J Clin Biochem Nutr. 2014;54:2-6). 또한 NSAID는 간에서 담즙산과 결합하여 장간순환에 의해 재흡수되어 소장으로 재분비되기 때문에 동일한 용량의 NSAID를 사용해도 소장 점막에 노출되는 NSAID의 농도가 높아진다.

NSAID 투여 환자에서의 위험인자
저용량 aspirin을 3개월 이상 사용했던 205명의 환자를 대상으로 캡슐내시경을 시행한 결과, aspirin과 PPI를 병용한 경우 소장 점막 손상이 유의하게 증가했으며, 환자의 26%에서 잠재출혈, 12%에서 현성출혈이 보고됐다. 또한 환자의 57%에서 1개 이상의 미란이 발생했고, 23%에서 궤양이 발생했다(Gastrointest Endosc. 2014;80:826-34). 건강한 지원자 10명을 대상으로 장용성 aspirin을 2주간 단기 투여했을 때도 소장 점막 손상이 유발됐으며, 공장보다는 회장에 더 많은 손상을 보였다(Digestion. 2009;79:44-51). NSAID 투여 환자에서 소장 출혈의 위험인자를 알아보고자 진행된 국내 연구에서도 약 74%의 환자에서 소장 출혈이 발생했는데 관상동맥질환의 발생 및 thienopyridine 사용이 소장 출혈과 높은 연관성을 보인 반면, rebamipide는 소장 출혈의 위험을 0.3배로 낮추어주는 인자로 나타났다(J Dig Dis. 2015;16;499-504).

PPI
Wallace 등은 동물실험을 통해 산분비의 억제 시 세균총 불균형이 발생이 증가하고 이로 인해 소장질환의 발생이 악화되는 것을 증명했다(Gastroenterology. 2011;141:1314-22)<그림>.

 

NSAID로 소장 점막 손상을 유발시킨 마우스에서 PPI를 병용 투여한 연구에서는 조직학적 점막 손상이 증가하고, 융모가 감소하며, 염증도 더욱 악화된 결과를 나타냈다(Rheumatol Int. 2013;33:2513-21). 상 하부 위장관 손상은 다른 병리 기전을 나타내며, COX 의존적 기전과는 다른 복합적인 병태생리를 갖고 있다. NSAID와 PPI의 병용 시 상부 위장관 출혈은 감소하지만 오히려 소장 점막 손상은 악화시킬 수 있기 때문에 예방책에 대한 논의가 필요하겠다.

결론
NSAID로 인해 유발되는 하부 위장관 합병증 발생률은 증가하고 있으며, NSAID 장기 투여 환자의 70% 이상에서 소장점막 손상이 관찰된다.
NSAID 유발 소장 점막 손상의 발생 기전은 상부 위장관질환과 다른 양상을 나타내며 PPI의 사용은 NSAID에 의한 상부 위장관의 손상을 예방할 수 있으나 소장 점막 손상을 악화시킬 수 있으므로, 이를 고려한 추가 의 예방적 조치가 필요하다.



소장 손상의 예방 및 치료 전략  

서검석
원광의대 교수
원광대병원 소화기내과

환자가 다양한 약제를 사용할 경우, 약제 사용으로 이루고자 했던 일차 목표에 도달함과 동시에 부작용을 최소화 시키는 것이 중요하다.

NSAID와 위장관 손상
비스테로이드성 항염증제(nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID)로 인한 위장관 합병증 치료를 위해서는 NSAID를 중단해야 하지만, NSAID를 중단하지 못하는 환자에서는 위장관 합병증 치료 및 예방을 위한 약제가 필요하다.
위장관 합병증 치료 및 예방 약제로 PPI, 미소프로스톨, 점막보호제 등이 사용될 수 있다. NSAID 복용 시 나타나는 위장관 합병증을 낮추기 위해 COX-2 선택적 억제제가 개발됐지만, 위장관 합병증을 완벽하게 예방하지는 못한다. 미소프로스톨의 경우 프로스타글란딘 유도체로 NSAID로 인한 소장 손상 개선 및 위궤양 예방 효과가 있지만, 설사 및 복통 등의 부작용이 문제가 된다.

PPI와 소장 손상
산분비 억제제인 프로톤펌프억제제(proton pump inhibitor, PPI)는 상부 위장관질환을 치료하는 것으로 알려져 왔다. 그러나 2011년에 발표된 실험실 연구에서 마우스를 대상으로 NSAID와 PPI를 병용 투여한 결과, 그람음성(gram negative) 박테리아의 증가 및 액티노박테리아(actinobacteria)의 감소 등으로 인한, 장내 세균총 불균형(dysbiosis) 등에 의해 소장 손상이 증가했다. PPI에 의한 장내 환경의 변화는 NSAID에 의한 소장손상을 더욱 악화시키는 것으로 나타났다(Gastroenterology. 2011;141:1314-22).
PPI가 NSAID에 의한 소장 손상을 악화시키는지 평가하기 위한 무작위배정 위약대조 연구에서 건강한 연구 참여자를 celecoxib+위약 투여군과 celecoxib+rabeprazole 병용군으로 나눠 캡슐 내시경으로 관찰한 결과, rabeprazole을 병용투여한 군에서 소장 손상 발생이 유의하게 높게 나타났다(p=0.04).
Celecoxib+위약 투여군에서 공장(jejunum) 손상이 발생하지 않은 것에 반해 celecoxib+rabeprazole 병용군에서 공장 손상이 발생했으며, 회장(ileum) 손상 또한 병용군에서 더욱 증가하는 양상을 보였다(Clin Gastroenterol Hepatol. 2016;14:809-15). 이 밖의 여러 연구를 통해 NSAID의 사용은 PPI를 사용함에도 불구하고 55~75% 정도의 높은 소장 손상 발생률을 나타냄을 알 수 있었으며, 특히 PPI가 NSAID로 인한 소장 점막 손상을 악화시키는 것이 알려졌다(Br J Pharmacol. 2012;165:67-74).

Rebamipide의 역할
NSAID와 PPI에 의해 발생한 소장 손상에 점막보호제인 rebamipide가 어떠한 효과를 나타내는지에 대한 연구가 진행됐다. 연구 결과, rebamipide는 NSAID와 PPI에 의한 병변 형성을 억제하여 농도 의존적으로 소장 손상을 예방하는 효과를 나타냈다(J Pharmacol Exp Ther. 2014;348:227-35).
이러한 rebamipide의 효과는 세 가지 기전으로 설명될 수 있다. 1) Rebamipide는 농도 의존적으로 장관 투과성을 감소시키며, 2) NSAID로 인한 융모 소실 및 밀착연접(tight junction)의 손상을 수복시키고(World J Gastroenterol. 2012;18:1059-66), 3) 또한 NSAID와 PPI 사용 시 장내 세균총 불균형이 발생하고 이로 인해 소장 손상이 악화되는데 rebamipide는 장내 세균 조성에 있어 lactobacillales를 증가시키고 bacteroides 및 clostridium을 감소시킴으로써 장내 세균총 불균형(dysbiosis)을 억제하는 효과를 나타냈다(Eur J Pharmacol. 2013;704:64-9).
Aspirin에 의한 소장 점막 손상에 대한 rebamipide의 효과를 평가한 연구에서 rebamipide는 1주와 4주째 위약 대비 소장의 미란이나 궤양, 점막 손상(mucosal break)을 감소시켰다(World J Gastroenterol. 2011;17:5117-22).
Diclofenac으로 인한 소장 점막 손상에 대한 연구에서도 rebamipide 투여군에서 점막 손상을 감소됐으며, 위약군에 비해 미란과 발적의 발생이 유의하게 낮았으며, 궤양 및 출혈은 발생하지 않았다(J Gastroenterol. 2008;43:270-6).
저용량 aspirin과 관련된 위장관 증상에 대한 rebamipide의 효과를 알아보기 위해 aspirin과 omeprazole을 투여한 연구 참여자를 rebamipide군과 위약군으로 나눠 증상을 평가한 결과, rebamipide는 위약 대비 하부 위장관 증상을 유의하게 감소시켰다(J Clin Biochem Nutr. 2012;51:216-20). NSAID와 저용량 aspirin을 3개월 이상 병용 혹은 단독 투여한 환자를 rebamipide군과 위약군으로 나눠 4주간의 소장 점막 손상 예방 및 치료효과를 비교한 결과에서도 미란 또는 궤양 등의 소장 점막 상해가 rebamipide군에서 유의하게 감소했으며, 혈청 총 단백질의 감소를 억제하여 영양 상태의 개선을 나타냈다(J Gastroenterol. 2014;49:239-44)<표>.

 

결론
다양한 약제를 사용할 시 부작용을 줄이고 효과를 증대시키기 위해 위장관 손상의 예방을 고려해야 한다. PPI는 위궤양 및 위장관 출혈과 같은 상부 위장관질환에 대해 그 효과가 알려져 있으나 NSAID로 인한 소장 점막 손상 측면에서는 부정적 측면이 부각되고 있다. Rebamipide는 상부 위장관 손상 억제 뿐만 아니라, 소장 점막 손상까지 억제하는 효과적인 약제임을 여러 연구 결과를 통해 입증했다.


Discussion

패널
김현수 전남의대 교수·전남대병원 소화기내과
송근암 부산의대 교수·부산대병원 소화기내과
장동경 성균관의대 교수·삼성서울병원 소화기내과



송근암: NSAID 투여 시 회장에서의 손상이 더 많은 것으로 나타났는데, 이에 대해 어떻게 생각하십니까?

서검석: 이론적으로는 장간순환이 이뤄지는 장소가 회장이고, 박테리아가 공장보다 회장에 많기 때문인 것으로 생각됩니다.

송근암: Rebamipide가 세균총 불균형을 교정할 수 있다면 염증성장질환의 치료 시에도 보조적으로 사용해서 장독소에 의한 cytokine 증가를 막을 수 있을 것입니다.

김현수: 2015년도 일본에서 발표한 연구에 따르면 역류성 식도염, 궤양, 또는 궤양 병력이 있는 고위험군이면 PPI와 점막 보호제를 병용하는 것이 좋고, 위험이 없는 경우에는 점막 보호제만 사용하는 것이 좋다고 제시했습니다.

장동경: NSAID에 의한 하부 위장관 출혈은 증가 추세이지만, 위나 십이지장 궤양에 비해 하부 위장관 증상들은 애매한 경향이 있고, 실제 캡슐내시경으로 확인된 소장 점막 손상의 위치 및 손상 정도와 환자가 느끼는 증상과의 연관성이 불명확합니다. 그러므로 NSAID에 의한 하부위장관 손상의 임상적 의미를 판단하기 위해서는 평가변수 측면에서 어떤 지표가 필요한지 연구가 더 필요합니다.

김성은: 세균총 불균형으로 발생한 소장 점막 손상은 오랜 기간에 걸쳐 악화됐을 것이기 때문에 현재 보고된 전향적 연구들에서 NSAID 투여 후의 소장 점막 손상을 충분히 증명하기에는 분명 한계가 있을 것입니다. 출혈 또는 알 수 없는 빈혈의 발생 등 후향적인 대규모 자료를 NSAID 투여 측면에서 잘 분석해보는 것이 오히려 가치있는 작업이 될 수도 있겠습니다. 

송근암: 하부 위장관 출혈을 예방하기 위해 PPI를 사용하지 말아야 한다면 상부 위장관 출혈을 예방하기 위한 대안에 대해서는 어떻게 생각하십니까?

한동수: 먼저 위장관 출혈로 내원한 환자에서 상부 위장관 출혈인지, 하부 위장관 출혈인지 확인하고 NSAID와 PPI 사용 여부 및 점막 보호제 사용 여부를 조사해야 합니다. 이론적으로 상하부 위장관 손상 예방 및 치료가 가능한 rebamipide를 사용할 수 있을 것 같습니다.

김성은: NSAID로 인한 위장관 합병증 예방을 위해 PPI 처방이 필요한 경우들이 있습니다만, 장기간의 PPI 예방 약제 투여가 필요한 경우에 rebamipide를 추가하는 것이 좋을 것 같습니다.


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정사무엘 2017-07-06 06:05:43
소장암4기 15cm소장절제후 pet 검사상 하복부에 1cm정도 전의암이 존제하나 수술후3개월동 안 별변동없이그대로 있는데 항암은 건강상 안될것같아 면역항암즉 암세포만죽이고 고통이 없는치료방법소개부탁합니다.