최근 '다양한 환자에서 Rivaroxaban의 적용'이라는 주제로 좌담회가 열렸다. 원광의대 김남호 교수가 좌장을 맡은 가운데 원광의대 고점석 교수, 충남의대 김준형 교수가 차례로 강연하고 질의 응답이 이어졌다. 본지에서는 이날의 강연 및 질의 응답 내용을 요약·정리했다.

ROCKET-AF 연구의 하위 분석　　

신기능 저하 환자 하위군 분석
ROCKET-AF 연구는 rivaroxaban과 warfarin의 뇌졸중 및 전신색전증, 출혈 등에 대한 효과를 비교한 연구이다.
임상에서는 신장애를 동반한 환자를 흔히 볼 수 있는데, 주로 크레아티닌 청소율(creatinine clearance, CrCl)이 30~50 mL/min으로 중등도의 신장애를 나타낸다.
현재 중등도의 신장애를 동반한 환자에서 신규 경구용 항응고제(new oral anti-coalgulant, NOAC)의 사용에 대한 가이드라인에 대해서는 논란의 여지가 있다. NOAC의 용량 감량에 대한 제한은 각 약제별로 차이를 보이는데, ARISTOTLE 연구에서는 80세 이상의 연령, verapamil과의 병용 등이 용량 감량의 적응증이었고, edoxaban에 대한 연구에서는 체중 60 kg 미만, 신장애, 다른 약물의 병용 등이 용량 감량 적응증에 포함되었다. Rivaroxaban에 대한 연구에서도 역시 중등도의 CrCl이 용량 감소의 적응증이라 할 수 있겠다.

ROCKET-AF 연구 결과 rivaroxaban은 warfarin 대비 뇌졸중 및 전신색전증에 비열등성을 나타냈는데, 이는 신장애가 있는 환자와 그렇지 않은 환자를 나누어 뇌졸중 및 전신색전증 발생률을 분석한 하위 분석 결과에서도 일치하는 경향을 보였다<그림 1>.

신장애를 동반할 경우, 일반적으로 뇌졸중 및 전신색전증, 출혈의 위험이 증가한다. Rivaroxaban은 중등도의 신기능 저하 환자에서도 warfarin 대비 출혈성 뇌졸중의 위험을 감소시키는 효과를 나타냈다. 안전성에 대한 결과 주요 출혈 등에는 warfarin과 큰 차이가 없지만 치명적(fatal) 출혈의 경우에는 신기능 저하 여부와 상관 없이 rivaroxaban이 warfarin 대비 좀더 높은 안전성을 보였다.

결론적으로, 심방세동과 중등도의 신기능 저하를 보이는 환자는 그렇지 않은 환자에 비해 뇌졸중 및 출혈의 위험이 높고, 이러한 환자들에서 rivaroxaban의 용량을 감량하여 투여한 결과 warfarin 대비 출혈에 높은 안전성을 나타냈으며, 뇌졸중 및 전신색전증 예방 효과에서는 warfarin에 비열등한 결과를 나타냈다.

이차 예방 효과
뇌졸중의 과거력이 있는 환자에서 warfarin을 유지할 것인지 NOAC으로 교체할 것인지, 또는 NOAC을 투여하고 있는데 다른 NOAC으로 변경할 것인지에 대한 고민이 많다.
사실 NOAC이 이차 예방에 있어 warfarin 대비 뛰어난 효과가 있다고 알려진 바는 없다. ROCKET-AF의 이차 예방에 대한 하위군 분석에서는 뇌졸중의 과거력이 있는 환자와 그렇지 않은 환자를 나누어 rivaroxaban과 warfarin이 뇌졸중과 전신색전증에 미치는 효과를 비교했다.
뇌졸중 과거력이 있는 환자의 경우 그렇지 않은 환자에 비해 재발할 확률이 높은 것으로 나타났으나, 뇌졸중 과거력이 있는 환자에서 뇌졸중 및 전신색전증에 대한 rivaroxaban의 효과는 warfarin 대비 비열등한 것으로 나타났다. 또한, 출혈성 뇌졸중이나 치명적 출혈에 있어서는 rivaroxaban이 warfarin보다 효과적인 경향을 보였다. 결과적으로, 뇌졸중 과거력을 가진 환자는 높은 CHADS2 점수를 보이며 높은 뇌졸중 및 전신색전증, 출혈의 위험을 나타내는 것을 알 수 있다. Rivaroxaban의 효과와 안전성은 일차 뇌졸중뿐만 아니라 이차 예방에 대한 분석에서도 일치하는 결과를 나타냈다.

기타 하위 분석 결과
심장율동전환(cardioversion) 또는 카테터박리술(catheter ablation)을 시행 받은 심방세동 환자를 대상으로 rivaroxaban을 warfarin처럼 안전하게 사용할 수 있는지에 대한 궁금증이 있을 수 있다. 심장율동전환 또는 카테터박리술 후의 뇌졸중이나 뇌색전증이 발생하는 비율은 rivaroxaban군과 warfarin군에서 비슷하게 나타났다.
당뇨병 동반 여부에 대한 하위 분석에는 ROCKET-AF 연구 참여 환자의 39.9%가 포함되었는데, 뇌졸중 및 전신색전증의 발병률에 미치는 rivaroxaban의 효과는 당뇨병을 동반한 환자군과 그렇지 않은 환자군 모두에서 warfarin과 비슷한 수준을 나타냈다. 안전성에 대한 결과에서도 당뇨병의 동반 여부에 관계 없이 warfarin과 비슷한 양상을 나타내, 당뇨병을 동반한 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 rivaroxaban이 warfarin을 대체할 수 있는 약제인 것으로 결론지었다.
항응고 치료를 잠시 중단해야 할 상황이 올 경우에서의 warfarin과 rivaroxaban의 안전성에 대한 하위 분석 또한 시행되었다. NOAC은 출혈 면에서 warfarin에 비해 더 나은 안전성을 보이는 반면, 중단하는 기간이 길어질 경우 rebound thrombosis의 위험이 오히려 높은 것으로 알려져 있다. 그러나 하위 분석 결과, rivaroxaban과 warfarin 간의 유의한 차이는 나타나지 않았다.

실제 임상에서의 뇌졸중 관리　　　

임상 3상은 약물의 효과와 안전성을 평가하기 위한 gold standard이지만, 엄격한 프로토콜로 인해 실제 임상 현장에서 마주하는 환자의 프로파일과는 미묘하게 차이가 있을 수 있다. 이렇게 연구에서 제외된 환자군을 대상으로 실제 임상에서 같은 처방을 할 경우에도 기존 연구 결과와 동일한 결과를 나타낼 것인가에 대해 알아보기 위해 실제 임상 데이터를 얻고자 하는 연구가 진행되었다.

연구 배경 및 참여 환자
Rivaroxaban은 한 개 이상의 뇌졸중 위험인자를 동반한 비판막성 심방세동(non-valvular atrial fibrillation, NVAF) 환자에서 뇌졸중 및 전신색전증의 위험 감소에 사용되고 있다. XANTUS 연구는 rivaroxaban의 실제 임상에서의 안전성을 평가하기 위해 진행되었으며, 연구에는 rivaroxaban을 처방 받은 NVAF 환자를 포함하였다. 일차 종료점은 주요 출혈 및 사망률, 그리고 그 외 이상사례 등으로 정의하였으며 전향적, 단일군, 관찰 연구로 진행되었다.

미국과 캐나다, 러시아 국가 환자를 포함하였으며, 이후 범위를 확장하여 아시아, 중동 및 아프리카, 라틴 아메리카 지역의 환자들도 추가하였다. 연구에 포함된 환자의 수는 6,784명이었고 이들 환자를 각각 rivaroxaban 20 mg군, 15 mg군, 그 외 용량군으로 나눴다. 20 mg군에 배정된 환자들은 일반적인 비판막성 환자였고, 15 mg 군에 배정된 환자의 경우 CrCl 수치가 높은 만성 콩팥병(chronic kidney disease, CKD)을 동반한 환자일 가능성이 있다. 연구에 참여한 환자들은 대개 70세 정도로 65~70세가 약 40%의 비중을 차지했으며, 남성이 전체 환자의 60% 정도였다.

AF 유형은 발작성(paroxysmal)의 AF가 가장 많은 것으로 보였다. CrCl은 50~80 mL/min인 환자가 대다수였고, 고혈압을 동반한 환자가 전체 환자의 74.7%로 매우 높은 경향을 보였다. 이전 항응고 치료에 대한 과거력은 warfarin을 투여했던 환자가 45.5%였고, 치료 경험이 없는 환자가 54.5%를 차지했다. 환자의 평균 CHADS2 점수는 2.0±1.3점으로 ROCKET-AF 연구의 3.5점보다 낮았다.

연구 결과
일차 종료점에 대한 연구 결과, 모든 원인의 사망과 주요 출혈은 비례한 발생률을 보였으나 1년 후에도 0.03%가 채 되지 않은 낮은 발생률이었으며, 뇌졸중 및 전신색전증 발생률은 그에 비해 더 낮은 결과를 보였다. 전체 환자 중 96.1%의 환자에서 약 1년간 모든 원인의 사망, 주요 출혈, 뇌졸중 및 전신색전증 등 그 어떤 사건도 경험하지 않은 것으로 나타났다<그림 2>.

Rivaroxaban에 의한 출혈 사건은 주요 출혈이 1.9%였고, 그 중 점막 출혈(mucosal bleeding)이 가장 높았다. 사망 원인으로는 심혈관질환이 가장 많았다. 전체적으로 주요 심혈관 사건의 발생률은 CHADS2 점수의 증가와 관련이 있었으며, 이러한 경향은 CHA2DS2-VASc 점수를 보면 더욱 뚜렷하게 나타났다. 20 mg군과 15 mg군을 비교했을 때, 혈전색전증 사건 및 주요 출혈, 모든 원인의 사망이 전부 15 mg군에서 높게 나타났는데, 이는 환자 특성 상 CKD를 동반한 환자의 비율이 높고 CHA2DS2-VASc 점수도 높을 가능성이 있어 심혈관 위험인자를 좀 더 많이 보유할 가능성이 있기 때문인 것으로 보인다. 약물 지속도(persistence)는 1년에 약 80%였으며, 환자의 만족도 측면에서는 환자의 75%가 매우 만족/만족이라고 응답했다. XANTUS 연구와 ROCKET-AF 연구 결과를 비교해보면, ROCKET-AF 연구에 참여한 환자는 아무래도 CHADS2 점수가 높았고 전체적으로 뇌졸중, 전신색전증, 사망, 주요 출혈 등의 발생률이 1.5~2배가량 높았다.
XANTUS 연구는 전향적 대규모 연구로서의 강점을 가졌지만, 단일군이고 오픈라벨로 진행되었고 선택적 편의(selection bias)의 가능성이 있다는 제한점이 있다.
 

Discussion

국내 환자 Rivaroxaban 처방 시
출혈 데이터 해석에 신중해야

김준형: XANTUS 연구의 결과에서는 전체 주요 출혈 발생률이 1.9%로 나타났는데, 실제 국내 환자의 데이터를 보면 출혈 위험도가 4~5%까지 증가하고, 개인적인 경험에 비추어 보아도 NOAC 사용 시 치명적 출혈이 발생하는 것 같습니다. 따라서, 출혈에 관한 데이터를 해석 시에는 신중할 필요가 있다고 생각됩니다.

이기홍: 20 mg과 15 mg 중 20 mg 사용 시 출혈이 더 적었는데, 국내 환자의 경우 20 mg 사용 시 출혈이 확실히 더 많습니다. 개인적으로는 20 mg를 사용하던 환자에서도 15 mg로 감량하는 경우가 많았습니다.

김남호: 그러면 선생님께서는 20 mg과 15 mg을 사용 시 어떠한 기준에 맞추어서 처방하시는지요?

이기홍: 이전에는 가이드라인에 맞춰 처방했습니다. 연령이 증가하면 용량을 감량해야 하는 경쟁 약제들과는 다르게 rivaroxaban은 연령 제한이 없다는 장점이 있어 대부분의 환자에서 20 mg를 처방했습니다. 그런데 사용하다 보니 주요 출혈 발생이 높아 70세 이상의 환자에서는 용량을 감량하는 것을 선호하게 됐습니다.

김남호: XANTUS 연구 참여 환자의 평균 체중이 81 kg였는데, 사실 아시아인 환자는 체중이 그렇게까지 높지 않습니다. 특히 고령 환자의 경우 심한 저체중일 경우도 있는데, 이러한 환자에 대한 데이터는 없는 실정이기에 앞으로 약제를 사용하면서 체중과 연령에 대한 고민이 필요할 것으로 사료됩니다.

정래영: Dabigatran이 심근경색 과거력이 있는 환자에서 심근경색의 위험을 증가시킨다는 데이터가 있지만 Rivaroxaban의 경우 과거력이 있는 환자에서도 위험도에 변화가 없다는 결과가 있어 심근경색을 동반한 환자에서의 사용이 선호되는 것 같습니다.

전승진: NOAC 사용 후 출혈성 뇌졸중이 발생하면 다른 NOAC으로 교체해야 하는지, 또한 NOAC 교체 시기는 언제가 좋은지 궁금합니다.

김남호: 출혈이 있는 경우는 가이드라인에서 사용 시기를 제시하고 있습니다. 문제는 아무래도 두개내출혈이 오는 경우라고 할 수 있겠습니다. 만약 NOAC에 관련된 출혈이라면 중단하는 것이 좋을 것 같습니다.

김태석: Rivaroxaban의 가장 큰 장점은 1일 1회 투여라는 점인데, 국내에서는 아침에 복용해야 하는지 저녁에 복용해야 하는지 구체적인 복용 시간을 제시하고 있지 않습니다.

고점석: ROCKET-AF 연구의 디자인이 저녁 식사와 함께 복용하도록 된 이유는 연구 디자인이 이중맹검 연구였는데, 연구 진행 당시 warfarin 복용 기준이 저녁으로 되어있었기 때문입니다. Rivaroxaban의 약물 순응도를 증가시키기 위해서는 아침에 복용하는 것이 좋은 것으로 알려져 있기 때문에 real-world 연구 진행 시에는 아침에 약을 복용하도록 했습니다. 또한 rivaroxaban은 비교적 상호작용이 없고 산도에 크게 영향을 받지 않아 위장관에 머무는 시간이 흡수율에 영향을 받기 때문에 식후에 복용하는  것으로 알려져 있습니다.

김준형: 최근 카테터박리술을 시행 받는 환자가 증가하면서 NOAC을 복용하다가 카테터박리술을 시행 받을 경우 NOAC을 언제까지 복용해야 하는지, 시술 시 활성응고시간(activated clotting time, ACT)은 얼만큼 유지를 할 것인지 등에 대한 고민이 많은 것 같습니다. 개인적으로도 NOAC 사용 후 ACT 모니터링에 어려움을 겪었습니다. 
김남호: 일반적으로 ACT 350을 목표 수치로 한다면, NOAC을 사용한 환자는 300 정도로 좀더 낮게 해야 한다는 이야기가 있습니다. Warfarin 사용 환자와 동일하게 생각하면 출혈의 위험이 증가할 수 있으므로 시술 도중에도 NOAC 사용 환자에서는 ACT를 낮게 유지해야 합니다. 하지만 이런 부분들은 앞으로 더욱 논의돼야 한다고 생각됩니다.