아시아 급성 관상동맥증후군 환자에서 최적의 항혈소판 요법
아시아 급성 관상동맥증후군 환자에서 최적의 항혈소판 요법
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2016.10.06 14:53
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아시아 급성 관상동맥증후군 환자에서 최적의 항혈소판 요법


최근 ‘아시아 급성 관상동맥증후군 환자에서 최적의 항혈소판 요법’을 주제로 좌담회가 개최됐다. 좌장은 서울의대 박경우 교수가 맡았으며 서울의대 양한모 교수와 박경우 교수가 차례로 강연했다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약∙정리했다.

▲ 좌장 박경우
서울대병원 순환기내과 교수

 

 

 

 

 

 

 

급성 관상동맥증후군 환자에서 최적의 항혈소판 요법

▲ 연자 양한모
서울대병원 순환기내과 교수


 

ESC/EACTS 가이드라인
2014년 유럽심장학회/유럽심장흉부외과학회(European Society of Cardiology/European Association for Cardio-Thoracic Surgery, ESC/EACTS) 가이드라인은 경피적 관상동맥중재술(percutaneous coronary intervention, PCI)을 실시한 비ST분절 상승-급성 관상동맥증후군(non-ST segment elevation-acute coronary syndrome, NSTE-ACS) 및 ST분절 상승 심근경색증(ST segment elevation myocardial infarction, STEMI) 환자에서 clopidogrel이 아닌 prasugrel과 ticagrelor를 우선적으로 사용하도록 권고한다. Clopidogrel은 prasugrel과 ticagrelor를 사용할 수 없는 경우에 사용하도록 권고된다.
Clopidogrel은 다양한 연구를 통해 5~44%의 저항성이 보고됐다. 또한 미국 식품의약품안전처(FDA)는 clopidogrel의 효과가 cytochrome P (CYP)-450, 특히 CYP2C19에 의한 대사에 영향을 많이 받기 때문에 유전적으로 CYP2C19 기능에 문제가 있는 경우 clopidogrel의 효과가 감소해 심혈관 사건 발생률이 높기 때문에 주의가 필요하다고 경고했다. 이러한 clopidogrel의 저항성 및 효과 감소 등의 제한점을 극복하기 위해 aspirin을 기본으로 clopidogrel 고용량 투여, cilostazol과의 3제요법 및 clopidogrel 대신 prasugrel 또는 ticagrelor를 투여한 연구가 진행됐다.

GRAVITAS 연구
Gauging Responsiveness with a VerifyNow Assay-Impact on Thrombosis and Safety (GRAVITAS) 연구는 약물용출 스텐트(drug-eluting stent, DES)로 PCI 시술을 받은 환자 중 혈소판 활성도(P2Y12 reaction unit, PRU) 수치가 230 이상인 환자를 clopidogrel 부하용량 600 mg 투여 후 150 mg 1일 1회 투여하는 군(600/150 mg)과 표준용량 투여군(75 mg 1일 1회)으로 나눠 6개월간 비교했다. 양 군 모두 PCI 직후에 비해 연구 1, 6개월째 PRU 수치가 점차 감소했으며, 고용량 투여군은 표준용량 투여군에 비해 PRU 수치가 유의하게 낮았다(p<0.001). 하지만 1차 유효성 평가변수인 심혈관질환으로 인한 사망과 비치명적 심근경색증 및 스텐트 혈전증의 복합 발생률은 양 군 간 유의한 차이가 없었다(JAMA. 2011;305:1097-105).

CILON-T 연구
Efficacy of Cilostazol on Ischemic Vascular Complications after Drug-eluting Stent Implantation (CILON-T) 연구는 DES로 PCI 시술을 받은 환자 960명을 aspirin+clopidogrel의 이중항혈소판요법군(dual antiplatelet therapy, DAT)과 aspirin+clopidogrel+cilostazol의 삼중항혈소판요법군(triple antiplatelet therapy, TAT)으로 나눠 6개월간 비교했다. 퇴원 당시 및 6개월째 PRU 수치는 TAT군이 DAT군에 비해 낮았으나, 임상적 결과인 심혈관질환으로 인한 사망과 비치명적 심근경색증, 허혈성 뇌졸중 및 표적혈관 재관류술(target lesion revascularization, TLR)의 복합 발생률은 양 군 간 유의한 차이가 없었다(J Am Coll Cardiol. 2011;57:280-9).

TRITON-TIMI 38 연구
Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel Thrombolysis in Myocardial Infarction (TRITON-TIMI) 38 연구는 PCI가 예정된 ACS 환자 13,608명을 clopidogrel 300/75 mg 투여군과 prasugrel 60/10 mg 투여군으로 무작위 배정해 6~15개월간 추적 관찰했다. 연구 결과 1차 유효성 평가변수인 심혈관질환으로 인한 사망과 비치명적 심근경색증 및 뇌졸중의 복합 발생률은 prasugrel 투여군이 clopidogrel 투여군 대비 19% 낮았으며(p=0.0004), 비-관상동맥우회술(non-coronary artery bypass graft, non-CABG) 관련 주요 출혈 발생률은 prasugrel 투여군이 clopidogrel 투여군에 비해 높게 나타났다(p=0.03, N Engl J Med. 2007;357:2001-15)<그림 1>. 스텐트 혈전증 발생률은 prasugrel 투여군이 clopidogrel 투여군 대비 52% 낮았다(p<0.0001, Lancet. 2008;371:1353-63).
 

▲ 그림 1. Prasugrel의 clopidogrel 대비 우수한 심혈관 사건 예방효과

 

하위군 분석 결과 prasugrel은 뇌졸중 또는 일과성허혈발작(transient ischemic attack, TIA) 과거력이 없는 환자, 75세 미만의 환자 및 체중이 60 kg 이상인 환자에서 clopidogrel에 비해 우수한 임상적 이점이 있는 것으로 나타났다. 이러한 환자만을 대상으로 했을 때 prasugrel은 심혈관질환으로 인한 사망과 비치명적 심근경색증 및 뇌졸중의 복합 발생률을 clopidogrel 대비 26% 감소시켰다(p<0.001, N Engl J Med. 2007;357:2001-15). 또한 prasugrel은 STEMI 및 당뇨병 환자에서 clopidogrel 대비 non-CABG 관련 주요 출혈을 증가시키지 않으면서, 심혈관질환으로 인한 사망과 비치명적 심근경색증 및 뇌졸중의 복합 발생률을 각각 21, 30% 감소시켰다(Lancet. 2009;373:723-31, Circulation. 2008;118:1626-36).

PLATO 연구
Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) 연구는 NSTE-ACS 및 STEMI 환자 18,624명을 대상으로 6~12개월간 clopidogrel과 ticagrelor를 비교했다. 그 결과 ticagrelor는 1차 평가변수인 심혈관질환으로 인한 사망과 심근경색증 및 뇌졸중의 복합 발생률을 clopidogrel에 비해 유의하게 감소시켰으며(HR=0.84, p=0.0003), 주요 출혈 발생률은 양 군 간 유의한 차이가 없었다.
하위군 분석 결과, STEMI 및 당뇨병 환자에 대해서 ticagrelor가 clopidogrel에 비해 유의한 임상적 이점을 보이지 않았고, 일반금속 스텐트(bare metal stent, BMS) 시술 환자에서 ticagrelor가 clopidogrel에 비해 스텐트 혈전증을 유의하게 감소시킨 반면, DES 시술 환자에서는 양 군 간 유의한 차이가 없었다(Lancet. 2010;375:283-93). 또한 CABG 관련 주요 출혈 발생률은 양 군 간 유의한 차이가 없었으나, non-CABG 관련 주요 출혈 발생률은 ticagrelor가 clopidogrel에 비해 유의하게 높았다(N Engl J Med. 2009;361:1045-57).
한편, PLATO 연구는 ticagrelor의 효과가 우수하게 나타난 헝가리와 폴란드의 참여 환자 수가 많고 clopidogrel의 효과가 우수하게 나타난 미국, 러시아 등의 참여 환자 수가 적다는 제한점이 있다(Cardiology. 2010;117:280-3).

항혈소판제 비교
PLATO 및 TRITON-TIMI 38 연구 결과를 종합했을 때, prasugrel은 ticagrelor 대비 non-CABG 관련 주요 출혈 발생률이 낮음을 알 수 있다. 또한 PLATO 연구에서 DES 시술 환자의 스텐트 혈전증 발생률은 ticagrelor와 clopidogrel 간 유의한 차이가 없었던 반면, TRITON-TIMI 38 연구에서 prasugrel은 스텐트의 종류에 관계없이 clopidogrel 대비 낮은 스텐트 혈전증 발생률을 보였다.
과거에는 clopidogrel이 많이 사용됐으나 최근에는 prasugrel, ticagrelor 등의 새로운 항혈소판제가 많이 사용되고 있다. 그런데 ticagrelor는 호흡곤란을 호소하는 환자가 흔하고, 1일 2회 복용으로 인해 복약 순응도가 낮다는 제한점이 있다.

아시아 급성 관상동맥증후군 환자에서 최적의 항혈소판제 용량

▲ 연자 박경우
서울대병원 순환기내과 교수

 



항혈소판제 종류별 특징
항혈소판제는 혈소판 활성도를 저해해 허혈성 사건을 예방하는 것이 목적이지만, 불가피하게 출혈 위험도를 증가시키기 때문에 적절한 약물 및 용량의 선택을 통해 이들의 균형을 잘 유지하는 것이 중요하다.
현재 사용되는 항혈소판제로는 clopidogrel, prasugrel, ticagrelor가 있다. Clopidogrel은 작용시간이 느리고 항혈소판 효과가 강하지 않으며 유전적 다형성에 민감하기 때문에 환자에 따른 효과 차이가 크다는 단점이 있다. Clopidogrel은 간에서 두 단계의 대사과정을 거쳐 활성 대사산물로 전환되는데, 이 과정에 관여하는 효소가 다양하고 다른 약물과의 상호작용도 흔하다. Prasugrel은 clopidogrel에 비해 작용시간이 빠르고 항혈소판 효과가 강하며 환자에 따른 효과 차이가 작다. Ticagrelor는 clopidogrel이나 prasugrel과는 달리 1일 2회 복용해야 한다.

동양인과 서양인의 차이점 
새로운 항혈소판제인 prasugrel과 ticagrelor에 대한 연구는 대부분 서양인을 대상으로 진행됐다. 하지만 동양인은 서양인과 약물 대사, 체질량지수 및 분포 용적이 다르고, 허혈과 출혈 간 균형이 적절한 ‘sweet spot’에도 차이가 있다.
우선 CYP2C19의 기능이 저하된 환자의 비율을 살펴보면, CYP2C19*2 대립유전자의 비율이 Mexican, 백인, African 각각 20, 24, 33% 정도이고, 동양인은 51%에 달한다(Luo, et al. Clin Pharmacol Ther. 2006; Xiao, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1997; Takakubo, et al. Pharmacogenetics. 1996). 국내 코호트 연구 결과에서는 약 60%의 환자가 CYP2C19*2, CYP2C19*3 대립유전자를 보유하는 것으로 나타났다(Park KW, Kim HS, et al. Int J Cardiol. 2013).
또한 서양인은 동양인에 비해 체질량지수가 높아 서양인, 동아시아인에게 같은 용량의 prasugrel을 투여했을 때 서양인에서 동아시아인보다 작은 혈소판 응집 저해효과가 나타났다.
동양인은 서양인에 비해 혈전증 발생률이 낮은 반면 출혈 발생률은 더 높다는 차이점도 있는데, 국내 환자의 경우 prasugrel 10 mg 1일 1회 또는 ticagrelor 90 mg 1일 2회 투여할 경우 PRU 수치가 현저하게 감소되기 때문에 출혈에 대한 우려가 있다.

A-MATCH 연구
국내에서 진행된 Fixed-dose vs. Phenotype-based Prasugrel Dose to Match Therapeutic Zone in Asians with Acute Coronary Syndrome (A-MATCH) 연구는 PCI 시술을 받은 ACS 환자를 prasugrel 고정용량 10 mg 투여군, 5 mg 투여군 및 PRU 수치가 94 이하이면 5 mg, 94 초과이면 10 mg을 투여하는 phenotype군으로 1:1:1 무작위 배정했다. 연구 결과 10 mg 투여군, 5 mg 투여군, phenotype군의 평균 PRU 수치는 각각 74, 137, 126이었다. 최적의 PRU 범위인 95~208 사이에 포함되는 환자의 비율은 10 mg 투여군, 5 mg 투여군, phenotype군이 각각 29.4, 62.7, 62.2%로, 5 mg 투여군이 가장 우수한 것으로 나타났다.

Prasugrel 저용량 연구
일본에서 진행된 Prasugrel Compared to Clopidogrel for Japanese Patients with ACS Undergoing PCI (PRASFIT-ACS) 연구는 PCI 시술을 받은 ACS 환자 1,363명을 prasugrel 20/3.75 mg 투여군과 clopidogrel 300/75 mg 투여군으로 무작위 배정했다. 연구 결과 prasugrel은 1차 유효성 평가변수인 주요 심혈관 사건(major adverse cardiovascular event, MACE) 발생률을 clopidogrel 대비 23% 감소시켰다<그림 2>. 통계적으로 유의한 차이를 입증하기 위해 설계된 연구가 아니었으므로 환자의 수가 적어 통계적으로 유의하지는 않았으나, 19%의 감소효과를 보인 TRITON-TIMI 38 연구와 거의 유사한 결과를 보였다. TRITON-TIMI 38 연구에서 prasugrel 투여군은 clopidogrel 투여군에 비해 non-CABG 관련 주요 출혈 발생률이 높았지만, PRASFIT-ACS 연구에서는 양 군 간 유의한 차이가 없었다. 즉, 일본인에서 prasugrel 20/3.75 mg은 clopidogrel 300/75 mg에 비해 우수한 효과를 보이면서 출혈 발생률은 증가시키지 않았다.

▲ 그림 2. 저용량 Prasugrel의 Clopidogrel 대비 우수한 심혈관 사건 예방효과

현재 한국인을 대상으로도 prasugrel 5 mg의 적합성을 조사하기 위해 PCI 시술을 받은 ACS 환자를 prasugrel 10 mg 투여군과 5 mg 투여군으로 무작위 배정해 심혈관 사건 및 출혈 발생률을 비교하는 Harmonizing Optimal Strategy for Treatment of Coronary Artery Diseases III Trial-Comparison of Reduction of Prasugrel Dose & Polymer Technology in ACS Patients (HOST III-REDUCE POLYTECH) 연구가 진행 중이다.

정리
Clopidogrel은 작용시간이 느리고, 항혈소판 효과가 강하지 않으며, 환자에 따른 효과 차이가 크다는 단점이 있고, prasugrel과 ticagrelor는 이러한 단점을 보완한 새로운 항혈소판제이다. 하지만 한국인에서 이들의 최적의 용량은 현재까지 밝혀지지 않았다. 일본에서 진행된 PRASFIT-ACS 연구에 따르면 동양인의 경우 저용량이 오히려 더 적합할 것으로 생각되며, 이 가설을 입증하기 위해 현재 국내에서 HOST III-REDUCE POLYTECH 연구가 진행 중이다.

Discussion
패널: 김지현(동국의대 교수, 일산동국대병원 심장혈관내과), 박현우(순천향의대 교수, 순천향대부천병원 심장내과), 서순용(가천의대 교수, 길병원 심장내과), 원호연(중앙의대 교수, 중앙대병원 순환기내과), 이종영(성균관의대 교수, 강북삼성병원 순환기내과), 임성민(가톨릭의대 교수, 부천성모병원 순환기내과), 최익준(가톨릭의대 교수, 인천성모병원 심장혈관내과)



이종영: 저는 개인적으로 prasugrel 5 mg이 출혈에 대한 우려가 적기 때문에 선호합니다. 다만 여러 개의 스텐트를 삽입한 ACS 환자 중 당뇨병을 동반하는 경우 10 mg을 사용합니다.
박현우: 저도 출혈 위험이 적은 prasugrel 5 mg에 많은 관심이 있습니다.
임성민: 강한 항혈소판제가 출혈 위험이 있는 것은 사실이지만 심각한 출혈은 드문 것도 사실입니다. 따라서 다혈관 질환, 당뇨병과 같은 심혈관계 고위험군에서는 ticagrelor나 prasugrel을 사용하는 경우가 많습니다.
박경우: Ticagrelor 90 mg 1일 2회 용법은 멍이 생기는 환자가 너무 많고, 결정적으로 숨차는 증상을 호소하는 경우가 많습니다. 고령의 환자에서는 이러한 증상을 심부전이나 폐렴과 감별하기 쉽지 않다는 어려움이 있습니다. Prasugrel은 TRITON-TIMI 38 연구의 하위군 분석에서 당뇨병 및 STEMI 환자를 대상으로 출혈 위험도를 증가시키지 않으면서 clopidogrel에 비해 심혈관 사건 발생률을 약 30% 감소시켰습니다. 젊고 체중이 많이 나가는 당뇨병 및 STEMI 환자에서는 10 mg을 사용하는 것이 더 좋을 수 있습니다.
원호연: 말씀하신 대로 멍 드는 빈도를 고려할 때, ticagrelor 90 mg 1일 2회 용법은 국내 환자들에게 용량이 과한 것이 아닌가 하는 생각이 듭니다. Prasugrel 10 mg의 혈소판 억제 효과는 이와 비교해 수치적으로 어떤지 궁금합니다.
박경우: 환자에 따른 차이가 있지만 평균적인 PRU 수치는 clopidogrel 75 mg이 240, cilostazol과의 3제요법이 210, prasugrel 5 mg이 150~170, prasugrel 10 mg이 50~75, ticagrelor 90 mg이 25~50 정도입니다.
최익준: Ticagrelor 60 mg이 곧 국내에 출시될 예정으로, prasugrel도 아시아인 특히 우리나라 실정에 맞는 저용량이 출혈 위험을 높이지 않고도 충분한 효과를 나타낼 수 있을 것 같습니다.
서순용: Ticagrelor를 투여하고 PCI를 실시했는데 1~2일 후 스텐트 혈전증이 발생한 경험이 있는지 궁금합니다. 만약 그렇다면 어떤 약물로 변경하는 것이 좋을지 궁금합니다.
박경우: Ticagrelor보다 항혈소판 효과가 더 강력한 약물은 없습니다. Ticagrelor를 사용했는데도 스텐트 혈전증이 발생했다면 시술 과정에서의 문제 등 다른 원인이 있을 수 있습니다. Ticagrelor에서 prasugrel로 교체하거나, prasugrel에서 ticagrelor로 교체하는 경우 유지용량만 사용하시면 된다고 생각합니다. 새롭게 투여한 약물은 2~3일 후 약효가 최대로 나타나고, 기존의 약물은 중단해도 3~4일간 약효가 유지됩니다.
김지현: 저희 병원에는 prasugrel 10 mg만 들어와서 10 mg을 사용하고 있습니다. Prasugrel은 멍 드는 환자가 많지만 ticagrelor 사용으로 호흡곤란을 호소하는 환자보다는 적습니다. Ticagrelor 사용으로 호흡곤란을 호소하는 환자에서 prasugrel로 교체해주면 환자들이 매우 좋아합니다. 심하게 멍이 드는 환자에서는 1/2정씩 복용하도록 하고 있습니다.


정리•메디칼라이터부



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