류마티스 관절염의 최신 치료 전략
류마티스 관절염의 최신 치료 전략
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2016.09.30 12:02
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좌장 김해림
건국의대 교수
건국대병원
류마티스내과

최근 ‘류마티스 관절염의 최신 치료 전략’에 관한 좌담회가 개최됐다. 건국의대 김해림 교수가 좌장을 맡은 가운데 이후 연세의대 정승민 교수, 순천향의대 김현숙 교수가 차례로 강연한 후 토론이 진행됐다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약·정리했다.






 

패널<왼쪽부터>
김보영 순천향의대 교수·순천향대서울병원 류마티스내과
김혜원 연세의대 교수·강남세브란스병원 류마티스내과
송란  경희의대 교수·강동경희대병원 류마티스내과
이경언 건국의대 교수·건국대병원 류마티스내과














노인 류마티스 관절염에 대한 최신 지견

정승민
연세의대 교수
세브란스병원
류마티스내과

노인 류마티스 관절염  증상 및 진단
노인 류마티스 관절염으로는 조기 류마티스 관절염(elderly patients with rheumatoid arthritis, ERA)과 노인성 류마티스 관절염(elderly-onset rheumatoid arthritis, EORA)이 있으며 이 두 용어를 혼돈하여 사용하는 경우가 많은데 사실상 EORA에 대한 연구가 훨씬 더 많이 진행되어 있으며, ERA에 대한 연구는 많지 않다. 일반적으로 ERA와 EORA의 기준 연령은 60~65세로 설정되어 있다. 

EORA에는 3가지 유형이 있는데, 일반적인 류마티스 관절염과 유사하게 나타나는 경우가 70%를 차지한다. 급성으로 발병하면서 혈청학적 음성을 나타내면서 류마티스성 다발성 근육통(polymyalgia rheumatica)과 유사하게 어깨부분에 발생하는 경우는 25%를 차지한다. 마지막으로 부종성으로 발생하는 경우가 10%로 이는 함요 부종을 동반하는 완화형 혈청음성 대칭성 관절염(remitting seronegative symmetric synovitis with pitting edema, RS3PE)과 감별진단할 필요가 있다. 

노인 류마티스 관절염의 치료
최근에는 노인 류마티스 관절염의 치료 초기에 약제 투여용량을 높이다가 환자의 상태가 개선되는 경우 이를 점차 감소시키는 치료방식에 대해 의견 일치를 보이고 있다. 그러나 EORA 및 ERA 환자의 경우 처음부터 약물의 용량을 높여 사용하기에는 부담이 있다는 측면이 존재한다. 

치료 초기에 주로 사용하는 스테로이드는 하루에 15 mg 미만으로 투여하는 경우 NSAID에 비해 압통관절수(tender joint count, TJC)를 감소시키고 류마티스 관절염의 구조적 진행을 늦추는 데 효과적인 것으로 나타났다. 그러나 스테로이드를 6개월 이상 사용하는 경우 당뇨병, 심부전, 심근경색에 대한 위험도가 증가하는 것으로 알려져 있다. 또한 스테로이드를 하루 5 mg 이상 투여하다가 중단한 경우 2년 이후까지도 감염에 대한 위험도가 증가하는 등 다양한 이상사례들이 나타날 수 있기에 스테로이드의 장기사용에 대한 논란이 계속 불거지고 있다. 

비생물학적 항류마티스제제(synthetic disease-modifying antirheumatic drugs, sDMARDs)에 대한 효과를 젊은층과 고령층으로 나누어 직접 비교한 연구는 현재까지 존재하지 않지만, 가장 흔하게 사용되는 methotrexate (MTX)의 경우에는 노인 환자에 대한 효능이 입증돼있다. MTX의 약동학적 특징은 연령이 아닌 크레아티닌청소율(creatinine clearance, Ccr)과 관련 있기 때문에 이에 따라 약제 용량을 조절해야 한다.

Ccr이 15 ml/min/1.73 m2 미만인 경우 MTX의 투여를 권장하지 않지만, Ccr이 15~60 ml/min/1.73 m2인 경우 약제 용량을 주당 2.5~7.5 mg로 설정하여 투여하고 이후 12.5 mg까지 증가시킬 수 있다. 


생물학적 항류마티스제제(biologic disease-modifying antirheumatic drugs, bDMARDs)의 경우, 노인 환자의 병태생리학적 특징을 고려해야 한다. bDMARDs의 효능 및 안전성에 대한 연구는 주로 종양괴사인자(tumor necrosis factor, TNF) 억제제를 다루고 있는데, TNF 억제제의 효능은 환자의 연령이 높을수록 낮게 나타났다(Ann Rheum Dis. 2009;68(9):1470). 

그러나 류마티스 관절염 환자에서 감염 위험도가 증가하는 주된 요인으로 TNF 억제제가 아닌 환자의 연령이 우선적으로 고려되고 있으며, 고령일수록 이전에 감염질환을 겪은 병력이 있거나 현재 동반질병을 지닐 가능성이 높기 때문에 고령이라는 점 자체가 심각한 감염에 대한 위험도를 2~3배 증가시키는 것으로 알려져 있다.

따라서 노인 류마티스 관절염 환자를 치료하기 앞서 먼저 환자가 지닌 동반질환을 고려하는 것이 중요하다. 동반질환을 지닌 환자의 경우 면역기능이 저하되어 있어 약제에 의한 이상사례가 발생할 수 있고 약동학적 변화에 의해 약제 선택이 제한될 수도 있으며, 환자의 체내에서 약제간 상호작용이 발생할 수 있음을 인지해야 한다. 이 밖에도 노인 류마티스 관절염 환자의 신체는 감염에 취약하기 때문에 치료가 쉽지 않다는 점이 있다. 


EORA에 대한 임상연구 결과 
EORA에 대한 임상연구 결과에 의하면, 이들은 다른 환자들에 비해 기능적 불능상태가 더 심한 편이고 방사선학적 손상은 다른 환자들과 비슷하거나 더 심각한 수준이었다(Semin Arthritis Rheum. 2012; 42(1):23). 국내 연구결과에서도 환자 자체의 나이가 많거나 질병이 발병한 나이가 높을수록 건강평가질문표(Health Assessment Questionnaire)의 점수가 높게 나타나 상태가 악화됨을 알 수 있었다(Semin Arthritis Rheum. 2012;42(1):23). 

노인 류마티스 관절염 환자들의 경우 약제를 충분히 투여하지 않는 환자들이 많은 편이다. 일본 연구결과에 따르면 처방 받은 MTX를 투여하지 않는 환자의 비율이 젊은 환자보다 노인 환자에서 더 높게 나타났다.

특히 이들 중에는 질환 활성도가 조절되지 않았음에도 약제를 투여하지 않은 환자가 전체 342명 중 181명으로 높게 나타났으며, 이와 같은 현상은 infliximab을 대상으로 확인했을 때도 유사하게 나타났다(J Clin Rheumatol. 2010; 16(8):370). KOBIO_RA registry의 자료에 의하면 질환활성도가 낮은 환자의 비율은 연령대에 상관없이 비슷하게 나타났으나 질환활성도가 높은 환자의 비율은 고령층이 젊은층에 비해 훨씬 더 높게 나타났다<그림 1>. 

 

 

결론
종합하면 고령층에서 류마티스 관절염의 유병률이 증가하고 있으며, 특히 노인성 류마티스 관절염에 대한 임상적 특징에 주의를 기울일 필요가 있다. 또한 류마티스 관절염에 이환된 노인 환자의 치료를 위해 먼저 동반질환 및 면역노화를 고려해야 하며, 이들의 경우 질환 활성도가 충분히 조절되지 않는 경우가 많고 기능적 측면이 더 악화되는 경향을 보인다는 점을 인지해야 한다.  



Discussion

김해림: 개인적으로 고령의 나이에 류마티스 관절염으로 진단받는 환자들이 점차 늘고 있다고 생각합니다. 고령의 환자들의 경우에는 젊은층과 달리 아무래도 나이나 동반질환 그리고 감염의 우려가 있기 때문에 치료 약제를 고를 때 차선책을 택하는 경우가 있습니다. 

김현숙: NSAID를 사용하다 갑자기 신장에 기능장애가 발생하면 이후 환자의 추적검사 기간이 조금 길어지는 현상을 보이는데 이 때 MTX나 다른 약제를 같이 사용하고 있는 경우 급성 폐렴이나 심각한 이상사례가 발생하기도 해서 3제요법이나 MTX과 leflunomide를 같이 사용하는 것에 대해서는 주의를 기울일 필요가 있다고 생각합니다. 

김해림: bDMARDs를 사용하시기 전에 환자의 연령을 고려하시나요? 

이경언: 저는 환자의 연령이 70세 이상이면 bDMARDs를 선택하는 것이 유용한지에 대해서 고민을 하는 편입니다. 

정승민: 개인적으로 노인 류마티스 환자에게 bDMARDs를 사용하고 난 뒤 암이 진단된 경우가 있었습니다. 물론 bDMARDs와 암이 직접적인 연관관계를 맺고 있는 것 같지는 않지만 이러한 부분이 염려됩니다.

김보영: 노인 환자의 경우 bDMARDs를 선택하기 이전에 최소한 CT를 촬영하는 것이 좋다고 생각합니다. 

송란: 개인적으로 혈청 음성 류마티스 관절염으로 진단받은 노인 환자에서 암이 진단되었던 경우가 꽤 있었습니다. 따라서 저는 환자가 암에 걸렸는지 여부를 우선적으로 확인합니다. RS3PE인 경우 함요부종이 동반되기 때문에 이를 고려하여 진단할 수 있지만, 때로는 혈청 음성 류마티스 관절염 환자도 암과 관련될 수 있습니다.  bDMARDs에 대한 심평원의 심사결과를 보면 적용변수가 많던데 혈청음성에 대한 부분도 기재되어 있나요?

김해림: 혈청음성인 환자도 bDMARDs를 사용할 수는 있지만 산정특례가 적용되지 않아 환자가 약제 비용의 50%를 부담해야 합니다.


류마티스 관절염 치료에서 Golimumab IV 제제의 임상적 위치
 

김현숙
순천향의대 교수
순천향대서울병원
류마티스내과

Golimumab의 제형간 약동학 비교
일반적으로 환자가 직접 피하로 주사를 투여하는 경우, 통증을 덜 느끼게 하기 위해 배에 투여하도록 권고한다. Golimumab의 경우 피하로 주사하면 주사부위 별 생체이용률에 유의한 차이가 나타나진 않지만, 허벅지에 주사하는 경우 생체이용률이 가장 높게 나타나 통증이 심하지 않다면 환자에게 허벅지에 주사하는 것도 좋은 방법이 될 수 있다.

정맥주사(intravenous injection, IV)의 경우 초기에 체내에서 빠르게 분포되고 느리게 제거되는 반면, 피하주사(subcutaneous injection, SC)는 초기에 느리게 흡수되고 느리게 제거되는 특징을 보였지만 치료기간이 연장될수록 투여방식에 상관없이 비슷한 약동학적 결과를 나타냈다(J Clin Pharmacol. 2010;50:276-284). 

Golimumab을 IV 또는 SC로 반복 투여한 뒤 약동학을 각각 비교한 연구에 의하면, IV 투여 시 초기 혈중 golimumab의 농도 변동이 SC 투여에 비해 크게 나타났다(Clinical Therapeutics. 2012;34:77-90). 그러나 해당 연구에서 사용한 SC 용량이 주로 90 kg 이상의 환자 또는 외국인 환자에서 주로 사용되는 용량인 100 mg였기 때문에 실제 임상에서 사용하는 SC 용량인 50 mg와 차이가 있다는 점, 연구상 치료간격이 12주로 실제 임상의 치료간격인 8주에 비해 길었다는 점을 고려할 때 투여 방식간 약동학적 차이는 뚜렷하지 않다고 볼 수 있다.

이 밖에 MTX를 함께 투여하면 golimumab의 약동학적 효과에 유의한 영향을 미치지 않는다는 연구결과가 있었지만(Clinical Therapeutics. 2012;34:77-90), 실제 임상에서 환자들을 대상으로 한 연구에서는 MTX를 동시 투여한 군에서 MTX를 동시 투여하지 않은 군에 비해 항정상태 최저농도 중앙값이 약간 높게 나타나 실제 임상에서는 MTX를 함께 사용할 것을 권고하고 있다(Int J Clin Pharmacol Ther. 2010;48(9):596-607).

Golimumab IV 제형의 류마티스 관절염 치료 용량
3상 임상연구인 GO-FURTHER 연구에서는 초기에 golimumab IV 제형 2 mg/kg를 부하용량으로 0, 4주에 투여하고 유지요법으로 2달에 한번씩 투여한 결과 14주차에 1차 평가변수에 도달했다(American Committee of Rheumatology (ACR), 2012; Abstract 1293). 

Golimumab을 정맥으로 주입하는 경우 권장시간이 약 30분으로 짧다는 장점이 있으며, 주입 용량은 총 100 mL으로 설정해야 한다. 즉 3개의 바이알(vial)을 환자에게 투여하는 경우 한 개의 바이알당 4 ml의 약제가 포함되어 있기 때문에 총 12 ml의 약제를 88 mL의 용액에 혼합하여 주입해야 한다. 

Golimumab의 교체투여 임상연구
SC 제형이 생각보다 빠른 치료반응을 나타내지 않거나, 매달 자신에게 직접 주사를 투여해야 한다는 환자의 부담감으로 인해 IV 제형으로의 교체를 원하는 경우 약제의 투여요법을 어떻게 설정해야 하는지에 대해 고민하게 된다. 이러한 경우 이전 약제의 투여 간격이 끝나가는 시점에 새로운 약제를 투여한다. 

성분은 같으나 투여방식이 다른 약제로 교체하게 되는 경우, 어떠한 투여요법을 설정해야 하는지에 대해서도 고민하게 되는데, GO-MORE 연구에서는 golimumab을 대상으로 이와 관련된 연구를 진행했다. 이 연구에서는 류마티스 환자에게 golimumab SC 제형을 첫 6개월간 매달 투여하고 그 중에 치료반응을 보이지만 DAS28-ESR 수치가 2.6 이상으로 아직 관해 상태에 도달하지 못한 환자들을 대상으로 SC 제형을 지속 투여하는 군과 IV와 SC 제형을 교체 사용하는 군으로 무작위 배정하여 추가적으로 6개월간 약제를 투여했다.

IV 및 SC 제형의 교체사용을 진행한 군의 경우는 IV 제형으로 먼저 관해상태를 유도하고 SC 제형으로 유지 투여하는 방식을 설정했다. 그 결과, DAS28-ESR 수치상으로 관해상태에 도달한 환자 비율에 대해 두 군간 통계적인 유의차를 나타내지 않았다<그림 2>.

 

 

그러나 IV 제형은 빠른 효과를 나타내는 장점이 있기 때문에 SC 제형으로 충분한 치료반응을 보이지 않는 환자에게는 질병 활성도를 낮추고자 IV 제형을 일시적으로 교체 투여하는 것이 도움이 될 것이다. 

GO-MORE 연구에 따른 golimumab의 교체투여 요법을 요약하면, SC 제형의 투여 1개월 뒤 관해상태에 도달한 환자의 경우 SC 제형의 사용을 유지하고, 관해상태에 도달하지 못했거나 매달 SC 제형을 스스로 사용하기 힘들어하는 환자의 경우 IV 제형으로 1, 2개월차에 관해를 유도한 뒤 이를 2개월 간격으로 투여한다.

반대로 IV 제형을 투여하고 2개월 뒤 관해상태에 도달한 경우라면 바로 SC 제형을 투여하고, 관해상태에 도달하지 못한 경우에는 IV 제형을 한 번 더 투여하고 1개월 후 SC 제형을 투여한다. IV 제형은 주사간격이 상대적으로 길어 환자 편의를 우선시하는 경우 적용될 수 있고, 의사의 관찰 하에 환자의 상태를 지속적으로 확인할 수 있다는 장점을 지닌다.

 

Discussion

송란: 제형의 교체를 진행하는 과정에서 같은 성분의 약제임에도 불구하고 서로 다른 약제들로 간주되는 경우가 있습니다. 

김혜원: 이는 심평원 기준이 지역마다 상이하기 때문인 것 같습니다. 

송란: 사실상 120 mg의 golimumab이 필요한 60 kg의 환자에게 비용부담이 우려되어 SC 제형 100 mg을 사용한 적이 있었습니다. 그런데 환자 상태가 잘 조절되지 않아 약제비용을 알아본 결과, 기존에 사용하던 SC 제형과 IV 제형 3바이알 간에 가격적으로 큰 차이가 없다는 점을 확인한 바 있습니다. 

 정리·메디칼라이터부
 사진·고민수 기자

 


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