최근 개최된 야간뇨 및 야뇨증 관련 학회에서 야간뇨·야뇨증 및 전립선암에 대한 주요 6개의 강연이 발표되었다. 좌장은 울산의대 김건석 교수가 맡았으며 3개의 세션에서 6명의 교수들이 야뇨증·전립선암 치료에 대한 최신 지견을 발표하였다. 이에 본지에서는 이를 요약·정리하였다.  


전립선암에 대한 소변 및 혈청 바이오마커의 중요성

전립선암은 서구에서는 남성에게 발생하는 암 중 발생률 1위이며 전 세계적으로는 2위에 해당한다.

우리나라에서도 인구의 고령화와 산업화로 인해 지속적으로 증가하고 있으나 암의 악성도가 서구보다 더 높고 발견 당시 고병기인 경우가 더 많아 5년 생존율이 낮은 특징을 가지고 있어 조기 검진과 적극적인 치료가 강조되고 있다.

전립선특이항원(prostate specific antigen; PSA)은 혈액 샘플을 이용한 강력한 바이오마커로 전립선암의 선별, 치료방침 결정, 치료 효과 예측과 추적검사에 매우 유용한 검사 방법으로 많이 이용되고 있다<그림 3>.
 

그러나 전립선암은 비교적 이질적인 자연사를 보이고 최근 다양한 치료 방법과 약물의 개발, 개인별 정밀의학(precision medicine)의 발달과 더불어 더욱 정교한 바이오마커의 개발이 절실해지고 있으며 단백체학, 유전학, 면역학 등 분자생물학과 영상의학의 발달로 많은 바이오마커가 개발되어 실제 임상에도 이용되고 있다.

이 중 환자의 혈액, 소변 등 체액과 전립선 조직이 일반적으로 이용되고 있으며 여기서는 비교적 덜 침습적인 방법으로 사용 가능한 소변과 혈액을 이용한 바이오마커를 소개하고자 한다.

PSA와 PSA isoform은 전립선암의 가장 대표적인 바이오마커이며 선별검사로서 중요한 역할을 한다. 혈청 PSA 수치가 높을수록 암으로 진단될 가능성이 높아지며 고등급, 고병기, 전이 가능성이 증가한다.

그러나 검사결과가 기관별로 동일하지 않을 수 있고 연령, 감염, 물리적 충격, 약물 사용이나 사정 등에 영향을 받을 수 있으며 전립선암보다는 전립선에 특이적이라는 점, PSA 단독으로는 치료방침을 결정하거나 예후를 판정하기 어렵다는 한계점이 있다.

이런 단점을 극복하기 위해 PSA velocity (rate of change in PSA over time), PSA density (PSA to prostate volume ratio), age-specific PSA levels, PSA doubling time 등의 방법이 제안되고 있으나 제한된 범위 내에서 참고되고 있으며 의미 있는 결과를 제시하지는 못하고 있다.

PSA는 혈청 내에서 а-1-antichymotrypsin과 결합한 형태로 대부분 존재하며 혈장 단백과 결합하지 않은 free PSA와 총 PSA의 비율을 계산한 %freePSA의 이용은 혈청 PSA 4-10ng/ml의 경우에 생검 여부를 결정하는데 이용될 수 있다. 또한 free PSA는 proPSA, intact fPSA, benign PSA로 구성되어 있으며 이들을 이용한 새로운 바이오마커 키트들이 개발되고 있다.

Prostate health index는 전립선 암 조직에 많이 분포하는 것으로 알려진 [-2]proPSA isoform을 이용하여 수학적인 공식 ([-2]proPSA/fPSA)x PSA1/2 }으로 만든 것인데 50세 이상, 직장수지검사(digital rectal exam: DRE)가 정상인 PSA 4-10ng/ml 환자에서 조기검진을 위해 유용하다고 알려져 있으며 FDA의 승인을 얻었다.

4K score는 네 가지의 isoform (tPSA, fPSA, intact PSA, kallikrein-related peptide 2 (hK2))을 이용한 키트로 아직 FDA 승인을 얻지는 못하였으며 대중을 상대로 한 선별검사에 추천되지는 못하였으나 부분적으로 재생검 여부를 결정할 때 유용할 수 있다고 알려져 있다. 

PC antigen 3 (PCA3)은 전립선암조직에서 많이 발현되는 noncoding RNA로 처음 생검에서 음성으로 나온 경우 재생검 필요성을 파악하기 위한 검사로 FDA 승인을 얻었다. 다른 검사들에 비해 생검 후 악성암의 조기발견에 더 좋다는 연구 결과로 기대를 받고 있다.

TMPRSS2:ERG는 erythroblast transformation-specific family의 proto-oncogene인 ERG와 trans-membrane protease serine 2 (TMPRSS2)의 fusion으로 전립선암에 대해 매우 특이적이다. 아직 상용화되지 않았으나 전립선암의 치료 결과를 예측하기 위한 검사로 기대된다.
이 외에 새로운 마커들과 면역 반응을 이용한 수많은 면역 바이오마커들이 개발되고 있으며 이들의 단독 또는 결합 형태의 임상시험이 진행 중이다.

과거에 제한된 수의 임상정보만을 가지고 진단과 치료 방침을 결정하고 결과를 예측하던 것을 점점 다양한 종류와 좀 더 민감하고 특이적인 검사들을 이용할 수 있게 되었고 많은 임상시험들을 통해 정보가 축적되고 있다. 그러나 전립선암 환자들의 매우 이질적인 특성으로 인해 현재 밝혀진 임상시험 결과들은 충분한 결론을 보여주기 어렵고 아직까지는 비용 대비 효과 면에서 어려움이 많다.


전립선암 치료에 있어 LHRH 효능제와 길항제의 차이

전립선암의 표준치료법인 안드로겐 차단요법(androgen deprivation therapy, ADT)은 혈중 테스토스테론 수치를 거세 수준인 0.5 ng/mL 이하로 낮추는 것을 목표로 양측 고환 절제술과 같은 수술적 요법과 황체형성호르몬방출호르몬(luteinizing hormone-releasing hormone, LHRH)의 작용을 돕거나 억제하는 약물을 투여하는 약물요법을 실시하는 것을 말한다.

수술 또는 약물을 통한 안드로겐 차단요법이 체내 호르몬 수치에 미치는 영향은 다양한데, 성선자극호르몬(gonadotropin releasing hormone, GnRH) 효능제의 경우, 길항제와 달리 초기 테스토스테론 상승, 테스토스테론 미세상승, 부분적인 난포자극호르몬(follicle-stimulating hormone, FSH) 억제 작용을 하는 것으로 알려져 있다.

효능제에 의한 초기 테스토스테론 상승은 전이성 전립선암의 임상 증상을 악화시키고 치료효과를 지연시킬 수 있다(Cancer. 1993;72:3799-3802). 테스토스테론 미세상승은 17.7~27%의 환자에서 나타나는데(Urology. 2004;64:1177-1181) GnRH 효능제의 반복 주입과 상관관계가 있으나(Eur Urol. 2005;4:14-19) 임상적 영향은 명확하게 알려져 있지 않다. 

Degarelix 성분의 GnRH 길항제의 전립선암에 대한 여러 임상시험 중, 비교, 무작위 배정, 공개, 병행으로 12개월간 진행된 주요 3상 임상연구인 CS21의 결과에 따르면, 시간에 따른 테스토스테론 수치 중간값을 관찰한 1차 평가변수에서 degarelix는 기존 GnRH 효능제인 leuprolide보다 테스토스테론을 빠르고 지속적으로 거세 수준 이하로 감소시켰다(BJU Int 2008)<그림 4>.
 

또한, 2차 평가변수 관찰 결과에서도 degarelix는 leuprolide를 투여한 대조군 대비 초기 상승없이 빠르게 테스토스테론을 감소시키고 미세상승 또한 발생시키지 않았다.

Degarelix는 leuprolide 대비 유의하게 우수한 전립선 특이 항원(PSA) 감소 효과를 나타냈으며, PSA 억제 효과는 빠르게 나타나 1년 이상 지속됐다. 더불어 degarelix는 leuprolide 대비 전이성 전립선암 환자에서 뛰어난 serum alkaline phosphate (S-ALP) 조절 효과를 보였으며, 근골격계 사건 발생 가능성 또한 보다 낮게 나타났다. 

GnRH 효능제인 goserelin + bicalutamide 대비 degarelix의 전립선 크기 조절, 하부요로증상 경감 효과를 통합분석한 결과에 따르면, degarelix는 GnRH 효능제와 유사한 전립선 크기 조절 효과를 보였으며 GnRH 효능제 대비 유의한 하부요로증상 경감 효과를 나타냈다(BJU international, 2012, 110.11: 1721-1728).

전이성 전립선암 환자에서 degarelix와 GnRH 효능제의 삶의 질 개선 효과를 비교한 연구 결과, PSA 진행을 경험한 환자는 그렇지 않은 환자에 비해 삶의 질이 현저하게 낮았고 근골격계 이상반응이 환자의 활동성에 부정적인 영향을 미치는 것으로 나타나 degarelix가 심혈관 및 근골격질환 발생을 감소시키고 PSA 진행을 억제해 삶의 질을 개선시킨다는 가설을 세웠다(The Journal of urology, 2015, 193.3: 839-846).

한국인 환자를 대상으로 degarelix의 효능과 안전성을 평가한 다기관 공개 3상 임상시험인 CS42 연구 결과에 따르면, CS21 연구와 비교해 테스토스테론 및 PSA 수치 조절의 비열등성이 입증되었고 이상반응 또한 2개 연구 간에 임상적으로 유의한 차이가 없어, degarelix는 한국인에서도 효과적이며 안전한 것으로 나타났다(Prostate international, 2015, 3.1: 22-26). 

결론적으로, degarelix를 주성분으로 하는 GnRH 길항제는 전이성 전립선암 치료에 있어 높은 가능성을 보여준 새로운 치료옵션으로 보다 빠르게 거세 수준의 테스토스테론 억제 및 PSA 억제 효과를 나타내며 테스토스테론 상승은 발생시키지 않는다. 또한 비만, 당뇨병, 심근경색 등 심혈관 위험도가 높은 환자의 경우 GnRH 길항제가 보다 나은 치료옵션이 될 수 있다. GnRH 길항제는 효능제와 같은 정도의 전립선 크기 감소 효과를 나타내며 하부요로증상 경감에 있어서는 보다 우수한 효과를 나타낸다.

ADT 요법의 알고리즘을 정리하면, 심혈관 병력이 있는 환자에서는 1년간 심혈관질환 위험을 56% 감소시킬 수 있는 degarelix를 고려하고(Eur Urol. 2014; 65:565-73), 심혈관 병력이 없더라도 PSA 수치가 20ng/dL 이상이거나 전이가 있는 경우 PSA 무진행 생존기간을 늘리고(Therap Adv Urol. 2011;3: 127-40) 임상적 악화를 야기하지 않으며(BJU Int. 2008; 102: 1531-8) S-ALP 조절과 뼈 통증 조절이 보다 우수한(BJU Int. 2010; 106: 182-7; Shore N, et al. Presented at SUO 2012;Poster 84) degarelix를 선택할 수 있다.

PSA 수치가 20ng/dL 이상이거나 전이가 있는 경우는 아니지만 국제전립선증상점수(IPSS)가 13 이상인 하부요로증상이 있는 환자에서도 하부요로증상 경감 효과가 보다 우수한 degarelix 투여를 선택할 수 있다(Urol Int. 2013;90:321-8; Clin Oncol. 2013; 25: 190-6; BJU Int. 2012; 110: 1721-8). 향후 전립선암 치료에 있어 최적의 1차 안드로겐 차단요법 전략을 수립하기 위한 1차 평가변수로서, 보다 장기간의 대규모 전향적 연구가 필요할 것으로 생각한다. 

 정리·메디칼라이터부