지난 8월 27~28일 양일에 걸쳐 ‘천식 및 COPD 관리를 위한 흡입기 사용’을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 좌장은 고려의대 심재정 교수, 단국의대 지영구 교수가 각각 맡았으며 성균관의대 임성용 교수, 가톨릭의대 이진국 교수, J.Christian Virchow (University of Rostock, Germany), 서울의대 박흥우 교수, 인제의대 정재원 교수의 강연이 차례로 이어졌다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약·정리했다.



 

 Day 1 


천식과 COPD 환자에서 흡입기 사용과 환자의 결과

순응도가 천식의 악화 및 사망에 미치는 영향
"순응도(compliance)"는 수동적으로 받아들이는 개념이며 순응도가 낮거나 흡입 기술이 좋지 않은 경우가 조절되지 않는 천식의 문제가 된다. 이러한 낮은 순응도는 천식의 악화를 유발하고 사망률을 증가시키는 요인이다.
SAPPHIRE 연구 결과에 따르면 순응도가 낮을수록 천식 악화가 더 많았고, 75% 이상 순응도가 좋은 경우에는 악화가 훨씬 줄었다(Williams LK et al. JACI 2011)<그림 1>.

또한 연간 4개 미만의 ICS를 사용하는 경우에는 천식의 사망까지도 증가할 수 있다. TORCH 연구에서는 salmeterol 투여군, fluticasone propionate 투여군, 병용군, 위약군으로 나눠 살펴본 결과, 순응도가 나쁜 경우에는 공통적으로 사망률이 높았고 순응도가 좋았던 경우는 공통적으로 약제의 종류와 무관하에 사망률이 줄어드는 결과를 보여서 약제의 순응도 자체가 사망률과 연관됨을 알 수 있다(Vestbo et al., Thorax 2009).

이상적인 흡입기
MDI를 사용하는 단계별로 오류를 범하는 수가 많아질수록 순응도는 떨어졌다(Lurslurchachai L, et al. Clin Respir J. 2013). 또한 흡입기에 대한 만족도가 높은 경우, 순응도가 증가했다(Small M, et al. Adv Ther. 2011). 천식이 조절되지 않으면 흡입제 사용법을 확인해 보고, 정확하지 않다면 흡입제의 변경을 고려해 보아야 한다. 만약 흡입제 사용법이 적절하다면 천식치료의 단계를 step up 시켜야 한다.  흡입제 치료 효과와 관련된 인자로는 약제와 device 뿐만 아니라 환자의 흡입제 사용법과 순응도가 중요하게 작용한다.(Roche N, et al. EMJ Respir. 2013).

이상적인 흡입기는 1) 사용이 편리해야 하고, 2) 장착이 잘 되며, 3) 휴대가 편하고, 4) 단단하며, 5) 흡입작동성 흡입제(breath-actuated), 6) 흡입 확인이 용이하고 용량창으로 잔량 확인이 쉽고 7) 불순물이 적으며 8) multidose로 리필이 가능하면 좋다. 이 외 9) 에어로졸이 천천히 분사되고, 10) 미세입자 분획이 높아야 하고, 11) 폐 침착이 잘 되면서, 12) 구강인두의 침착은 낮아야 하며, 13) 현탁제보다는 액상 형태가 좋다(Prim Care Resp J 2010).

순응도를 높이기 위한 전략
천식 약제의 순응도를 높이기 위해서는 용법을 단순화하는 것이 가장 중요하다. 1일 1회 사용하는 경우와 2회 이상 사용하는 경우를 비교했을 때 순응도는 상당한 차이를 보인다. ICS는 1일 1회 사용 시에 순응도가 75% 이상이 되어야 악화를 줄일 수 있다고 보는데, 가능한 약제를 단순화하는 용법이 좋고 1일 1회 사용이 가능한 약제로 처방하는 것이 순응도에 좋다(Wells KE et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013).

천식 지침에도 순응도를 높이기 위한 전략을 제시하고 있는데, 환자의 능력을 고려하여 흡입기 선택에 참여하도록 하고, 기회가 있을 때마다 흡입기 사용법을 재확인해 이를 통해 다시 수정하고 수정 처방한 내용을 재검토하는 여러 단계를 통한 전략이 필요하다(호흡기학회 천식진료지침 2014). 또한 흡입기를 욕실에 두고 일상 중의 하나의 과정으로 사용하면 도움이 된다는 보고가 있었다(Brooks et al., J Gen Intern Med 2014).

최근에는 환자와 천식치료의 목표, 치료약제의 선택과 약제들의 장단점을 공유하고 약제 선택에서 환자와 의사결정을 공유하는 shared decision making (SDM) 방식이 천식의 약제 순응도를 증가시킨다고 알려졌다. 환자와 상의한 경우에는 약제 사용 비율이 더 높고, ICS 사용비율도 더 많았고, 잘 조절된 천식의 비율도 더 높아졌다(Wilson AR et al., AJRCCM 2010).

환자에게 천식정보를 제공하고 행동지침을 잘 주는 것도 중요하다. 연구에 따르면 2.5분간 환자를 교육하면 교육하지 않은 경우에 비해 6개월 후에 약제를 적절히 사용하는 비율이 더 높았고, 삶의 질도 더 좋아졌다(Basheti et al, JACI 2007). 한국에서도 1차 기관에서 환자에게 질환에 대해 교육하고 행동지침을 주고, 흡입제 사용법을 교육하는 과정을 수행했을 때 천식 조절 ACT 점수 및 COPD의 CAT 점수가 유의하게 좋아지는 것을 볼 수 있었다. 또한 교육을 통해 흡입제 사용법의 각 단계별로 50~70%의 환자에서 사용법의 향상을 보여서 흡입제를 잘 교육하는 것이 중요함을 알수 있었다.


천식과 COPD에서 환자의 순응도와 치료의 향상

Real World에서 흡입기 사용의 중요성
최근 흡입기에 소리를 들을 수 있는 기기를 장착해서 음파를 통해 환자가 기기를 잘 사용하는지 확인할 수 있는 방법이 개발됐다. 이러한 분석 방법을 이용해서 실제 천식이 잘 낫지 않는 환자의 흡입 기술을 검사해 봤는데, 환자가 약제를 장전하고 들이마시다가 갑자기 내쉬는 것을 볼 수 있었다. 이 과정에서 잘못 사용해 효과가 없었고 제대로 교육한 결과 호전됨을 알 수 있었다(PLoSOne. 2014;9(6):e98701).
　
순응도 향상 전략
환자가 이해도가 낮거나 의사에 대한 믿음이 없거나, 여러 약제를 동시에 사용하고 있거나, 처방전이 복잡하거나, 효과가 낮은 경우 등에 순응도가 낮아 이런 환자에게 관심을 기울여야 한다. 또한 환자를 수동적인 수용자에서 능동적인 참여자로 역할을 주고 동기부여를 해야 한다.

환자교육과 모니터링 및 여러 의료진의 협업을 통해 상세한 정보제공과 설명도 필요하다. 그러나 실제 의료 환경이 좋지 않기 때문에 지키지 못 하거나 간과하는 부분이 많다. 환자가 경구용 약제를 더 선호하는 경우에는 흡입기 사용에 대한 이해를 도와야 한다. 천식은 기관지의 질환이기 때문에 흡입기를 사용해야 한다고 설명하고, 천식이 있는 사람은 그렇지 않은 경우에 비해 폐기능이 더 급격히 감소한다는 것을 보여주며, 증상이 없도록 잘 관리해야 한다는 것을 강조할 수 있다(Chest. 1984;85(5):623-30).

또한 증상이 없더라도 고혈압이나 당뇨병과 같이 약제를 사용해야 한다는 것을 설득하면 순응도를 높일 수 있다. 그리고 경구용 약제가 아니기 때문에 흡입기에 대한 교육을 충분히 해야 한다. 학회 지침의 부록에도 흡입기에 대한 사용법이 잘 나타나 있는데 이와 같은 교육자료 또는 리플렛을 만들어 배포할 수 있다. 또는 학회에서 만든 어플리케이션을 통해 흡입기의 사용법을 동영상으로 교육할 수도 있다. 흡입기 사용을 잊어버리는 것을 방지하기 위해 알람을 설정해 주는 어플리케이션도 있다.
　
다양한 흡입기 비교
흡입기마다 여러 장단점이 있지만 모든 기기에서 공통적으로 교육해야 하는 부분은 흡입제를 들이 마시기 전에 숨을 충분히 내쉬라는 것이다.
원판흡입기인 Diskus^®는 장전 과정에 어려움이 있고, 흡입하지 않고 닫았다가 재장전하는 일이 많아 단점이 있었다.
Turbuhaler^®는 난류를 일으켜 미세입자를 만드는 장점이 있지만 흡입을 세게 하지 못 하면 미세입자가 잘 생기지 않고 있는지 없는지 확인이 어렵다는 단점도 있다.

Handihaler^®는 포장을 한번에 다 뜯으면 안 되고, 하나만 사용해야 되며, 천공을 내는 것을 잊으면 안 된다. 또한 천공을 내는 것이 쉽지 않기 때문에 관절 문제가 있거나 손 힘이 약하면 사용이 어려울 수 있다. 그리고 리필 제제이기 때문에 1개월에 1회 정도는 세척해 줘야 한다. 또한 Turbuhaler^®보다 저항이 높기 때문에 흡입력이 약하면 제대로 흡입되지 않을 수 있다.

최근에 출시된 Breezhaler^®는 다른 흡입기에 비해 저항이 약해서 들이마시는 힘이 약한 환자도 쉽게 흡입이 가능하다는 장점이 있다. 또한 들이마실 때 소리가 나고, 단 맛이 나고, 투명한 캡슐을 사용하기 때문에 사용 전과 후를 환자가 눈으로 확인할 수 있다. 흡입기가 너무 작아서 조작하기에 어렵고, 천공을 내는 것을 잊을 수 있다는 단점도 있다.

Ellipta^®는 직관적으로 흡입하고 닫을 수 있어서 좋지만 난류를 일으켜 미세입자를 만드는 구조가 아닌 단점이 있다.

Respimat^®은 미세한 연기가 천천히 나오기 때문에 좋지만 카트리지 장착을 어려워하는 경우가 많다. 또한 뚜껑을 닫은 상태에서 돌려야 하는데 열고 사용하는 경우도 많아 교육이 필요하다. 최근 출시된 MDI 제제는 액체 형태이기 때문에 더 미세입자가 많이 나오는 장점이 있지만 다루기 쉽지 않다. 제대로 안 눌릴 수 있으며 뒤집어 사용하는 경우도 있어서 확인해야 한다.
　
Turbuhaler^® 대비 편리한 Spiromax^®
Spiromax^®는 160/4.5 μg과 320/9 μg의 두 가지 제형이 있다. 스프링이 달려 있어 수동으로 장전되지 않고 기계적 장전이 된다. 흔들 필요 없이 뚜껑을 열고 들이마시면 되기 때문에 사용법이 직관적이고 흡입이 쉽다.
기존의 흡입기와 달리 active metering 방식으로 압력에 의해 항상 일정한 양이 장전되고, 중력의 영향을 받지 않아 거꾸로 사용해도 장전이 가능하다. 또한 cyclone separator 기술을 통해 난류가 생성되는데, Turbuhaler^®보다 훨씬 약한 힘으로도 많은 난류가 생성되어 적은 흡입력으로도 많은 입자가 들어갈 수 있다.

연구에 따르면 환자의 사용 기간 동안 budesonide와 formoterol은 항상 일정하게 들어갔으며, 흡입력이 약한 환자와 강한 환자 모두 전달량이 일정했다. 난류를 만들어내는 구조의 저항이 약하기 때문에 흡입력이 약해도 효과적으로 입자가 생성되는 것으로 설명된다. 또한 Turbuhaler^®는 90도로 세워야 제대로 장전이 되지만 Spiromax^®는 스프링 압력에 의해 장전되기 때문에 각도와 무관하게 일정한 양이 장전된다. 이 외에도 Breezhaler^®와 마찬가지로 단맛이 나서 환자가 흡입하면 약제를 들이마시는 것을 느낄 수 있다. 마지막으로 Spiromax^®와 Turbuhaler^®를 비교 시 Turbuhaler^®는 약하게 흡입하면 미세 입자가 적게 생성되지만, Spiromax^®는 흡입력과 무관하게 동일하게 잘 생성되기 때문에 환자에게 약제를 전달하기 좋다<그림 2>.

효과적인 천식·COPD 관리를 위한 우수한 디자인의 흡입기

천식 관리를 위한 흡입 치료와 흡입기 사용의 중요성
흡입 치료는 기도 질환의 가장 효과적이고 중요한 치료이다. 동일한 약제를 전신 투여해도 효과를 얻을 수 있지만 흡입 치료는 약제를 국소 부위에 고농도로 분포해 치료 효과를 높이고 전신 흡수로 인한 부작용들을 줄여줄 수 있다. 흡입 치료에 사용되는 약제들은 서로 임상적 효과가 비슷하다. 단, 이 약제들을 투여하는 흡입기에 따라 치료 효과에 차이가 발생하게 된다.

조절되지 않는 중증의 천식으로 인해 전문의에게 의뢰 되는 환자의 약 40%가 치료제를 잘 사용하지 않거나 올바르게 사용하지 않고 있다고 보고된 바 있다. 올바른 사용법을 교육받지 못했거나 올바른 교육을 받았음에도 환자가 사용 기술을 제대로 습득하지 못했기 때문이다. 

약제를 올바르게 흡입하지 못하는 환자들은 증상이 개선될 수 없다. 흡입을 잘 못한다고 환자가 반드시 악화되는 것은 아니지만, 대체적으로 흡입기 기술이 불량할수록 치료 효과가 불량하다. 그런 측면에서 최적의 흡입기가 되기 위해서는 무엇보다도 환자가 사용하기 쉬워야 한다. 그러기 위해서는 흡입기를 보는 순간 다른 설명 없이도 조작법을 알 수 있도록 디자인이 직관적이어야 한다. 그리고 흡입이 제대로 이루어졌는지에 대한 피드백을 줄 수 있어야 한다. 마지막으로 흡입한 후 증상을 빠르게 개선시켜줄 수 있어야 한다.

DuoResp^® Spiromax^® (budesonide/formoterol 160/4.5 mcg)는 다양한 임상연구에서 Symbicort^® Turbuhaler^® (budesonide/formoterol 200/6 mcg)와 비교해 사용 편의성이 우수하고 숙달하기 쉬우며 약효 발현이 빠른 것으로 확인됐다.

DuoResp^® Spiromax^®의 유효성과 안전성
ASSET 연구는 DuoResp^® Spiromax^®와 Symbicort^® Turbuhaler®의 유효성과 안전성을 비교한 비열등성 디자인의 임상연구이다. 지속성 천식(persistent asthma)이 있는 성인 및 청소년 환자들을 대상으로 진행했다. 피험자들은 선별검사 후 14±2일 동안 기존의 안정적인 천식 치료를 유지하다가 두 군으로 무작위 배정되어 이중맹검 형태로 12주 동안 DuoResp^® Spiromax^® 또는 Symbicort^® Turbuhaler^®로 치료받았다. 연구 결과 12주 동안 아침 최대 호기량(morning peak flow)의 변화치는 두 군간 유의한 차이가 없었다. 두 치료제가 동일한 약제로 구성되어 있고, 피험자들이 모두 흡입기를 문제 없이 사용할 수 있는 정도로 숨을 들이마실 수 있는 상황에서 어떤 기기가 더 우수한지 조사하는 것은 쉽지 않기에 이 결과는 놀랍지 않았다. 그런데 이 연구에서 실시한 환자 만족도 및 선호도 설문조사에서 '치료를 지속하고자 하는 의향'에 대한 점수가 DuoResp^® Spiromax^®는 기준치에 비해 유의하게 증가한 반면, Symbicort® Turbuhaler^®는 기준치에 비해 유의하게 감소됐다<그림 3>.

즉, 두 흡입기의 임상적 효과가 비슷했는데도 불구하고 DuoResp^® Spiromax^®에 대한 선호도가 더 높았다. 전반적인 만족도 역시 DuoResp^® Spiromax^®가 Symbicort^® Turbuhaler^®와 비교해 유의하게 높았다. 전반적인 안전성 및 내약성 프로파일은 서로 비슷했다.



 Day 2


중증 천식에서 임상적 표현형의 분류

가이드라인에 따른 중증 천식의 정의
중증 천식이란 조절되지 않는 천식과는 다른 개념이다.
ERS/ATS 가이드라인에서는 중증 천식은 조절되지 않고 증상이 악화되는 것을 예방하기 위해서 또는 유지하기 위해서 기존의 약제를 최대로 사용하고 있지만 감량하면 증상이 나빠지는 것으로 정의했다. WHO에서는 치료저항성 중증 천식의 개념으로 치료와 관련된 순응도 또는 환경과 같은 가변적 요소를 조절하고 최대로 약제를 사용해도 조절이 되지 않는 천식으로 정의했다.

2014년 중증 천식 정의에 대한 3가지 단계가 발표됐는데, 천식 전문의가 최소 3개월 이상 환자를 추적 관찰하면서 진단을 정확히 내려야 하며, 경증과 중증이 구별되어야 하고 최대 치료를 해도 조절이 안 되는 경우를 의미한다(Eur Respir J 2014;43:343-73).

임상적 표현형의 분류와 그 중요성
표현형 분류란 환자가 갖고 있는 생물학적 혹은 임상적 지표를 모아서 특징을 찾고 분리하는 과정이다.
2016년 일본에서 중증 천식 환자를 대상으로 임상적 지표와 실험 자료를 토대로 5가지 군집으로 나눠 분석했는데, 시간이 지날수록 군집에 따라 산소 치료에 대한 요구도의 차이를 보였다. 그러나 실제 임상에서 20~30가지 검사를 모두 할 수 없기 때문에 1~2가지 검사로 표현형을 분류해 보고자 했는데 최근 3개월 동안 활동의 제한이 없었다면 78%는 군집 5에 포함됐고, COPD가 있으면 100% 군집 4에 포함됐고, ICS를 잘 사용하지 않았던 63% 환자들은 군집 3으로 포함됐다(Clin Exp Allergy 2016;46:1043-55)<그림 4>.
 

노인천식 환자에 대한 비슷한 연구에서도 기저치 폐기능과 흡연 여부로 4개의 군집을 거의 구분할 수 있었다.  이렇게 임상적 인자로 군집을 대표할 수 있는 지표를 찾아내는 것이 앞으로 나아가야 할 방향이라 생각된다.

해당 군집의 병리학적 기전을 증명할 수 있는 생체지표를 찾을 수 있다면 치료 및 예후 예측 면에서 군집의 표현형이 기여하는 바가 클 것이다. 이러한 배경으로 분자적으로 표현형을 분류하기 위한 cytokine 측정 등의 연구가 진행됐었다(Allergy Clin Immunol 2008;121:30-7). 또한 유전적 지표에 따른 군집을 분류해 어떤 경우에 더 폐기능이 떨어지고 중증 질환인지를 예측하고자 했다(JACI 2012;130:510-15). 이는 임상적 표현형의 중요성을 대변한다고 볼 수 있다.

중증 천식의 관리: Missing and Emerging Things 

중증 천식의 기준
중증 천식의 기준은 GINA 4~5단계로, 고용량 ICS와 LABA가 주가 된 치료를 하여 조절이 유지되거나 조절되었지만 단계를 하향하면 천식이 조절되지 않는 상태가 되는 상태로 최근에는 보고 있다. WHO 기준도 유사해서 최대 치료로도 조절되지 않거나 최대치료에서 용량을 낮췄을 때 악화되면 중증 천식으로 본다.

중증 천식 환자는 기본적으로 높은 단계의 치료인 고용량 ICS/LABA를 위주로 사용할 수 있는 약제를 거의 모두 사용하면서 스테로이드를 사용하게 된다.

중증 천식의 정확한 진단
중증 천식 환자로 의심될 경우 먼저 진단이 정확한지 확인한다. 특징적인 천식 증상, 신체검사 소견, 천식을 직간접적으로 확인할 수 있는 검사 소견을 모아 천식에 합당한 임상증상 또는 변화를 확인한다. 특히 일중 변동, 치료에 대한 반응, 계절적 차이 등을 반드시 확인해야 하며 다른 알러지 질환 또는 천식을 악화시킬 만한 동반 질환 여부, 가족력 여부를 재검토한다. 천식으로 오인되기 쉬운 질환에 대한 감별이 필요하며 이와 같은 질환으로는 성대기능장애, 과호흡 증후군, 심장질환, COPD 또는 다른 폐질환 등이 있다<표>. 가능한 여러 임상 검사를 하고 감별 진단법을 활용해 종합적으로 천식 진단이 틀릴 수 있다는 것을 한 번 더 고민하는 단계가 반드시 필요하다.

중증 천식과 흡입기 및 순응도
흡입기 사용법과 순응도와 관련된 문제도 반드시 확인해야 한다. 현재까지는 ICS가 가장 효과적인 약제이므로 ICS를 강조하는 것이 중요하다. 환자 교육에 주의해야 하는데, 최근에는 의료정보를 환자가 쉽게 접할 수 있어 좋은 인식을 가진 환자나 환자 보호자도 상당히 많아졌다. 환자 교육뿐만 아니라 약사, 간호사의 숙련도도 중요해서 의료기관에 근무하는 자는 환자를 교육하는 교육자의 역할도 중요하다는 것을 알아야 한다.

중증 천식에 사용되는 항체제제
2015년 GINA 가이드라인에서는 4~5단계의 조절이 안 되는 천식의 경우에는 tiotropium 제제를 추가해서 사용할 수 있다고 권고한다. 비호산구성 중증 천식에 azithromycin을 투여해서 천식 악화를 줄였다는 결과도 있었지만, 현실적으로 항생제를 길게 사용하기에는 어려움이 있다(Thorax 2013; 68:322-9).

최근에는 항체제제의 사용도 주목받는 추세이다. Omalizumab은 IgE에 대한 인간화 항체로 혈중에 돌아다니는 IgE에 결합해서 수용체의 발현도 함께 감소시켜 매개체의 방출이 줄고, 알러지 염증을 억제시키는 효과를 보인다. INNOVATE 연구에서 GINA 4단계의 약제 치료로 조절이 안 되는 천식 환자를 대상으로 사용 했을 때, 악화 정도를 감소시켰다. 특히 폐기능이 개인 최고치의 60%로 떨어진 환자에서 더 좋은 효과를 보였다(Allergy 2005: 60: 309-316). 다른 연구에서도 omalizumab은 중증 천식 환자에게 사용했을 때 천식 점수 및 응급약제 사용을 줄였고, 특히 스테로이드 사용량을 줄였다(J Allergy Clin Immunol 2001; 108:184-90). 아나필락시스는 1/1000 정도로 보고되지만 다른 항체제제에 비해서는 적다. 3번째 용량 사용 이내에 발생하며, 투여 후 1~2 시간 관찰이 필요하다(Clin Exp Allergy 2009;39:788-97).

Mepolizumab은 IL-5를 표적으로 하는데, IL-5는 호산구의 생성, 이동, 활성화에 관여하는 것으로 알려져 있어 이를 억제함으로 호산구성 염증을 억제해서 천식을 조절한다(Garcia G, Taille C et al., Eur Resp Rev 2013). Mepolizumab은 악화를 40% 이상 감소시켰고 폐기능 개선에도 효과를 보였다(N Eng J Med 2014;371:1198-1207).

Reslizumab도 IL-5를 표적으로 하며, 악화 및 천식 조절에 좋은 효과를 보였다. 항체제제 외의 다른 천식 조절 방법으로 기관지 열성형이 있는데, 삶의 질이나 증상 점수는 줄였지만 폐기능 개선에는 큰 효과가 없었다(New Engl J Med 2007; 356:1327-37).