당뇨병 환자에서 이상지질혈증은 고혈압과 함께 반드시 치료해야 하는 심혈관 위험인자에 속한다. 대한당뇨병학회가 보고한 ‘Diabetes Fact Sheet in Korea 2015’에 따르면, 우리나라 당뇨병 환자에서 이상지질혈증 유병률은 50%다. 한국지질동맥경화학회의 ‘Dyslipidemia Fact Sheet in Korea 2015’에서는 당뇨병 환자의 이상지질혈증 유병률이 73%에 달한다.

특히 당뇨병 환자에 동반되는 이상지질혈증은 인슐린 저항성으로 인해 중성지방이 높고 HDL 콜레스테롤이 낮은 복합형 이상지질혈증의 가능성이 매우 높다. 이 경우 지질인자들의 상호작용으로 인해 심혈관질환 위험이 더 높아져, 복합형 이상지질혈증을 죽상동맥경화증 호발성 이상지질혈증이라 부르기도 한다.

때문에 당뇨병 환자에서 지질을 어떻게, 얼마나 잘 조절하느냐가 심혈관질환 예방의 관건으로 작용한다. 지질치료제 가운데서는 스타틴계의 아토르바스타틴과 비스타틴계의 에제티미브가 이 분야에서 검증된 실력을 자랑하고 있다.

아토르바스타틴 - CARDS

Lancet 2004;364:685-696에 게재된 CARDS 연구는 제2형 당뇨병 환자에서 스타틴을 통한 지질치료로 심혈관질환 1차예방 효과를 거둘 수 있다는 것을 처음 입증한 사례다. 연구는 LDL 콜레스테롤 수치가 높지 않은 제2형 당뇨병 환자 2838명을 대상으로 아토르바스타틴 1일 10mg 요법을 통해 주요 심혈관사건 위험을 낮출 수 있는지 검증했다.

환자들은 심혈관질환 병력이 없는 상태에서 40~75세 연령대로 흡연, 고혈압, 단백뇨, 망막증 중 적어도 하나의 위험인자를 갖고 있었다. 이 환자들을 아토르바스타틴 1일 10mg(1428명) 또는 위약군(1410명)으로 무작위 배정해 급성 관상동맥 심장질환, 관상동맥 재형성술, 뇌졸중의 첫 발생을 평가했다.

치료·관찰결과, 아토르바스타틴의 주요 심혈관사건 위험은 위약군에 비해 37% 감소하며 유의한 효과를 나타냈다(P=0.001). 개별 종료점 역시 급성 관상동맥 심질환이 36%, 관상동맥 재형성술 31%, 뇌졸중은 48%까지 감소하며 아토르바스타틴 요법의 효과가 입증됐다(P=0.001). 사망률은 통계적으로 유의한 수치는 아니었으나 아토르바스타틴군에서 위약 대비 27% 감소하며 낮은 상대위험도를 보였다. 연구는 사전규정된 아토르바스타틴의 유효성이 충족됨에 따라 2년 시점에서 조기종료됐다.

에제티미브 - IMPROVE-IT
IMPROVE-IT 연구에서 특히 관심을 끄는 대목은 당뇨병 하위그룹 환자에서 나타난 임상혜택이다. 사전규정된 주요 하위그룹 분석에서 남성보다 여성, 65세 미만보다 이상의 고령층, 그리고 당뇨병 환자에서 에제티미브 복합제군의 혜택이 더 우수한 것으로 나타났다.

서울의대 김효수 교수(서울대병원 순환기내과)는 이에 대해 “당뇨병 환자에서는 콜레스테롤 흡수가 항진돼 있다”며 “비당뇨병 환자보다 콜레스테롤이 잘 흡수되는 구조인 만큼, 에제티미브가 좀 더 극적인 효과를 발휘할 수 있을 것”이라고 말했다. “고용량 스타틴 사용 시에는 당뇨병 발생이 증가하는데, 에제티미브는 그렇지 않으므로 고혈당을 보이는 특정 그룹에서는 효과적”이라는 설명이다.

가천의대 고광곤 교수(길병원 심장내과)도 “인슐린 저항성과 관련한 혜택, 즉 off-target effects가 기여했을 것으로 본다. 만성 신장질환 환자들을 대상으로 한 SHARP 연구에서도 이미 혜택의 가능성이 보고된 바 있다. 에제티미브군에서 주요 동맥경화성 사건이 17% 유의하게 감소했는데, 당뇨병 환자그룹에서 효과가 더 두드러졌다. 여기에 더해 비만 하위그룹에서도 보다 우수한 효과가 보고됐다. 고콜레스테롤혈증 환자뿐 아니라 당뇨병, 비만 환자에서 스타틴과의 병용요법으로서 에제티미브의 역할에 대해 시사하는 바가 크다”며 당뇨병 환자에서 에제티미브의 부가적 임상혜택을 지지했다.

PRECISE-IVUS
이런 가운데 아토르바스타틴과 에제티미브 병용요법의 임상혜택을 시사하는 연구가 학계의 관심을 끌고 있다. 미국심장학회지 JACC 2015;66:495-507에 게재된 PRECISE-IVUS 연구에 따르면, 경피적관상동맥중재술(PCI) 환자에서 아토르바스타틴 + 에제티미브 병용과 아토르바스타틴 단독요법을 비교한 결과 병용군에서 보다 우수한 죽상동맥경화증 퇴행효과가 관찰됐다.

아토르바스타틴 + 에제티미브
일본 쿠마모토의대의 Kenichi Tsujita 교수팀은 “스타틴 치료에도 불구하고 상당수의 환자들이 심혈관질환 잔여 위험에 노출돼 있다”며 PCI 시술을 받은 일본인 환자들을 대상으로 아토르바스타틴 단독요법과 아토르바스타틴에 에제티미브를 더하는 병용요법이 LDL 콜레스테롤과 관상동맥 죽상경화반에 미치는 영향을 비교·검증하고자 했다. 연구팀은 이를 위해 다기관의 전향적·무작위·대조군 임상연구를 진행, 총 202명의 환자들을 스타틴 + 비스타틴계 병용군 또는 스타틴 단독군에 배정하고 LDL 콜레스테롤 조절 정도와 함께 혈관내 초음파를 통해 죽상동맥경화반의 변화를 관찰했다.

죽상경화반 용적감소
12개월까지 관찰결과, 병용군과 단독군의 LDL 콜레스테롤 수치는 63.2±16.3mg/dL 대 73.3±20.3mg/dL(P＜0.001)로 에제티미브군의 조절 정도가 유의하게 컸다. 죽상경화반 용적의 변화(PAV, percent atheroma volume)는 -1.4% 대 -0.3%(P=0.001)로 에제티미브군이 더 많은 감소를 나타냈다. 죽상경화반의 퇴행 역시 78% 대 58%(P=0.004)로 에제티미브군에서 우수한 죽상동맥경화증 퇴행효과가 관찰됐다.