서론
이상지질혈증은 고혈압, 당뇨병과 같이 동맥경화를 일으켜 심장병, 뇌졸중 등 심각한 질환을 야기시킨다. 특히 당뇨병 환자에서 이상지질혈증이 흔히 동반되며, 이 경우 동맥경화증이 조기에 발생하며 더 빨리 진행하고, 경과도 좋지 않은 것으로 알려져 있다.

이상지질혈증은 그 자체가 당뇨병 및 동맥경화증의 위험인자이며 이를 예방하기 위해서는 식생활 개선과 운동량 증가 등 위험 인자를 교정하는 것이 필요하다.

특히 한국인의 콜레스테롤 수치는 매년 증가하고 있으며 2000년대 이후에는 한국인 성인 평균 총콜레스테롤 수치가 200mg/dL을 상회한다. 이상지질혈증의 증가는 서구화된 식생활과 활동량 부족이 주된 원인이며, 이는 비만 인구의 증가와 관련이 있다.

이러한 이상지질혈증 치료에 있어서 1990년대 말에 statin이 시장에 나오면서 획기적인 성과를 거두었다. Simvastatin을 사용한 4S 연구 및 atorvastatin을 사용한 CARDS 연구 등에서 LDL 콜레스테롤의 저하를 통한 심혈관질환의 유의한 감소를 확인할 수 있었다. 하지만 LDL 콜레스테롤을 상당히 낮춘 후에도 여전히 많은 수의 환자에서 심혈관질환이 발생함을 알 수 있다.

이를 잔여 심혈관 위험(residual cardiovascular risk)이라고 명명했다. 잔여 심혈관 위험에 기여하는 요소로는 비만, 흡연, 가족력, 혈당상승, 혈압상승, 운동부족, 유전적 소인 등 다양한 인자들이 있지만, 그 중에서 최근 중성지방(triglyceride)이 재조명을 받고 있다.

이상지질혈증에서 중성지방의 중요성
대사증후군 및 당뇨병 환자에서는 중성지방의 상승이 가장 특징적인 이상지질혈증 소견이다. 일반적으로 이상지질혈증인 경우 LDL 콜레스테롤 조절을 1차 치료목표로 삼지만, 당뇨병 환자의 경우 인슐린 저항성을 가지고 있기 때문에 중성지방이 높고 HDL 콜레스테롤이 낮지만 LDL 콜레스테롤이 아주 높지 않은 패턴을 보이고 있다.

결과적으로 LDL 콜레스테롤이 높지 않더라도 동맥경화성 이상지질혈증의 위험이 더 높다. 따라서 당뇨병 환자의 경우 저밀도 LDL 콜레스테롤이나 중성지방, Apolipoprotein-B 등을 측정해 이를 확인하게 된다. 즉 LDL 콜레스테롤의 상승과 더불어 여기에 중성지방이 높고, HDL 콜레스테롤이 낮으면, 동맥경화가 빨리 진행하고 관상동맥질환, 뇌혈관질환과 말초혈관질환 발생의 위험이 높아진다.

복합 이상지질혈증의 약물치료
기본적인 식사조절, 운동요법 등의 비약물요법을 시행하고 3개월 내지 6개월 이후에도 이상지질혈증이 지속되면 약물치료가 필요하다. 조절의 목표는 LDL 콜레스테롤 수치를 기준으로 목표 수치에 도달하지 못하면, statin 계열 약제를 기본으로 한 치료가 필요하다.

Statin 계열의 약제는 매우 안전한 약물로 특별한 경우를 제외하고 모든 환자에서 사용할 수 있으며, 일부에서는 근육 통증 및 근력 저하 등의 증상이 생길 수 있다. 이럴 경우 담당 주치의사와 상의 하는 것이 필요하다.

LDL 콜레스테롤이 조절된 다음에는 중성지방을 낮추는 것이 좋다. 특히 탄수화물을 과량 섭취하거나, 과도한 알코올 섭취 시 중성지방은 200mg/dL 이상 많이 올라 갈 수 있다. 보통의 경우 중성지방 수치를 150mg/dL 이하로 유지하는 것이 필요하고, 최소 200mg/dL 이하로는 낮춰야 한다.

이를 위해서 피브레이트(fibrate) 계열의 약제를 사용할 수 있다. HDL 콜레스테롤의 경우는 남자의 경우 40mg/dL 이상, 여자의 경우는 50mg/dL 이상을 유지하는 것을 목표로 하며, 필요 시 피브레이트, 오메가-3, 나이아신 등의 약제를 사용할 수 있다.

중성지방 관련 연구 중에서 가장 대표적인 것은 FIELD와 ACCORD-Lipid 연구다. 하지만 두 연구 모두 결과가 기대치에 미치지 못하였는데 연구대상자의 선택에 문제가 있었다는 점을 그 원인으로 들 수 있다. 즉 FIELD 연구에서는 중성지방이 89mg/dL 이상인 사람을 대상자로 모집했는데, 여기에는 중성지방이 상당히 낮은 환자도 포함됐다.

ACCORD-Lipid 연구에서도 기저 중성지방이 160mg/dL 전후였던 점을 고려할 때 흔히 높다고 정의하는 200mg/dL 이상에는 못 미치는 수준이었다. 흥미로운 것은 중성지방이 204mg/dL 이상이고 HDL 콜레스테롤이 34mg/dL 미만인 그룹에서는 fenofibrate 투여 시 심혈관질환 발생이 현저히 감소하는 것을 확인할 수 있었으며, 이는 FIELD 연구에서도 동일하게 확인됐다.

즉, 이러한 연구결과를 놓고 볼 때, 이상지질혈증 치료에 있어서 LDL 콜레스테롤을 낮춘 다음, 여전히 남아있는 심혈관계 질환의 위험을 줄이기 위해서는 중성지방이 200mg/dL 이상인 경우 HDL 콜레스테롤이 낮은 경우(남성 40 mg/dL 이하, 여성은 50 mg/dL 이하)는 피브레이트 계열의 약제를 추가할 것을 권고하고 있다.

피브레이트 치료를 통한 다면적 효과
최근의 여러 연구에서 피브레이트 사용 시 당뇨병성 미세혈관 합병증에 좋은 효과를 나타낸다는 결과들이 나오고 있다. FIELD 연구에서는 fenofibrate를 투여할 때 망막병증이 30%가량 유의하게 감소했고, 망막병증으로 인해 레이저 치료를 받는 비율도 37%까지 감소시켰다.

황반부종 위험 역시 치료 8개월째 보면 상당 수준으로 감소하는 것을 볼 수 있다. ACCORD-Eye 연구에서도 적극적인 혈당조절이 당뇨병성 망막병증을 33%까지 감소시켰다.

이러한 결과는 FIELD와 거의 유사했으며, fenofibrate로 이상지질혈증을 조절하는 것은 혈당이나 혈압조절과는 상관없이 독립적으로 미세혈관질환 위험을 감소시킨다는 것을 알 수 있다. 당뇨병성 신장 합병증에 있어서도, FIELD 연구에서 fenofibrate 투여 시 알부민뇨 수치가 줄어 들었고, 알부민뇨가 발생하는 비율 역시 감소했다.

ACCORD 연구에서도 fenofibrate를 추가로 투여한 군에서 미세알부민뇨와 현성 단백뇨 모두의 발생 빈도를 낮췄고, 사구체여과율을 개선시켜 주었다.

결론
특히 당뇨병 환자는 이상지질혈증에 있어서도 다른 사람들에 비해 동맥경화의 경향이 좀 더 높은 것으로 알려져 있으며, 이로 인해 심혈관계 질환 발생위험 역시 높다.   1차 치료목표로 LDL 콜레스테롤을 조절하는 것이 중요하지만, 중성지방 및 HDL 콜레스테롤의 개선을 위해서는 스타틴뿐 아니라 fenofibrate와 같은 약제와의 병용이 도움이 될 것으로 생각된다.

즉 LDL 콜레스테롤을 충분히 낮춰도 심혈관질환 발생이 완전히 감소하는 것은 아니어서, statin 이외의 약물을 추가할 수 있으며, 특히 중성지방이 높은 경우 statin과의 병용약물로서 우선적으로 fibrate를 고려할 수 있다. 또한 중성지방이 300mg/dL 이상으로 높다면 처음부터 statin/fenofibrate 병용 요법을 하는 것도 가능하다.

참고 문헌:
1. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362.1563-1574.
2. Keech A, Simes RJ, Barter P et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus
   (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005; 366.1849-1861.
3. Chew EY, Ambrosius WT, Davis MD et al. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes.
   N Engl J Med 2010; 363.233-244.
4. Rajamani K, Colman PG, Li LP et al. Effect of fenofibrate on amputation events in people with type 2 diabetes mellitus (FIELD study):
    a prespecified analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2009; 373.1780-1788.
5. Zhao S, Wang F, Dai Y et al. Efficacy and safety of fenofibrate as an add-on in patients with elevated triglyceride despite receiving statin treatment.
    Int J Cardiol. 2016 Jun 29;221:832-836. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.06.234. [Epub ahead of print].