항응고요법의 최신 지견
항응고요법의 최신 지견
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2016.09.23 14:49
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좌장 나득영
동국의대 교수
동국대경주병원
심장혈관내과

최근 '항응고요법의 최신 지견'을 주제로 좌담회가 개최됐다. 좌장은 동국의대 나득영 교수가 맡은 가운데 대구가톨릭의대 이영수 교수와 포항성모병원 심병주 과장이 차례로 강연한 후 토론이 이어졌다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용에 대해 요약·정리했다.






 

패널 <왼쪽부터>
김병규 동국의대 교수·동국대경주병원 심장혈관내과
김정호 포항성모병원 심장내과 과장
김태진 에스포항병원 내과 과장
배준호 동국의대 교수·동국대경주병원 심장혈관내과
이상훈 세명기독병원 심장내과 과장
이상희 세명기독병원 심장내과 과장
조현수 세명기독병원 심장내과 과장























비판막성 심방세동 환자에서 NOAC의 사용 - 2015 EHRA 가이드라인

이영수
대구가톨릭의대 교수
대구가톨릭대병원
순환기내과

비판막성 심방세동에서 NOAC 사용
비판막성 심방세동 환자에서의 새로운 경구용 항응고제(new oral anticoagulant, NOAC) 사용에 대한 2015 유럽부정맥학회(European Heart Rhythm Association, EHRA)의 가이드라인에 따르면, NOAC은 중등증~중증 승모판막 협착증이나 기계적 인공판막 환자에서는 사용 금기이나 그 외 대동맥판막 협착증, 경피적 경혈관 풍선 대동맥판막 성형술(percutaneous transluminal balloon aortic valvuloplasty, PTAV) 및 경도관 대동맥판막 치환술(transcatheter aortic valve implantation, TAVI), 비후성 심근병증 환자에서는 사용할 수 있다. 또한 생체 인공판막이나 승모판막 재건술 환자도 수술 후 3~6개월째부터 사용 가능하다.

NOAC 사용 시 고려사항
NOAC 투여 시 환자의 신기능, 약물의 위험 대비 이득, 약물 간 상호작용을 우선적으로 고려해야 한다. 신장을 통해 배설되는 약물의 양은 dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban이 각각 80, 35, 25, 50% 정도이므로 신기능을 평가해 약물 용량을 조절할 필요가 있다.

각 약물의 감량 기준을 살펴보면, rivaroxaban은 크레아티닌 청소율(creatinine clearance, CrCl)이 50 mL/min 미만인 경우 20 mg을 15 mg으로 감량하고 apixaban은 80세 이상, 크레아티닌 1.5 mg/dL 이상, 60 kg 이하의 항목 중 2개 이상에 해당될 경우 5 mg을 2.5 mg으로 감량하며 edoxaban은 CrCl이 50 mL/min 미만, 60 kg 이하, P-glycoprotein 억제제 병용 등의 경우 60 mg을 30 mg으로 감량한다.

Dabigatran도 CrCl에 따라 150 mg을 110 mg으로 감량한다. CrCl이 30 mL/min 미만이면 dabigatran을 투여할 수 없고 15 mL/min 미만이면 apixaban, edoxaban, rivaroxaban을 투여할 수 없다. 

2015년 EHRA 가이드라인에서는 NOAC을 복용 중인 심방세동 환자의 경우 내원할 때마다 복약 순응도, 혈전색전증 사건, 출혈 사건, 기타 이상사례, 일반의약품을 포함한 병용 약물의 종류를 확인하며 주기적으로 혈색소, 신기능, 간기능을 추적 검사하도록 권고하고 있다.

특히 75세 이상 고령 환자는 6개월 주기, CrCl이 60 mL/min 이하인 환자는 CrCl/10 주기, 즉 CrCl이 60, 50, 40 mL/min이라면 6, 5, 4개월 주기로 신기능 검사를 시행하도록 권고한다. NOAC의 혈중 농도 모니터링은 일반적으로 권고되지 않으나 dabigatran은 activated partial thromboplastin time (aPTT)을 통해 간접적으로 출혈 위험성을 모니터링할 수 있다. 

Rivaroxaban의 생체이용률은 공복에 복용 시 66%에 불과하지만 음식물과 함께 복용 시 100%에 달한다. Dabigatran은 5~10% 환자에서 소화불량을 유발해 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitor, PPI)와 병용 투여하는 경우가 많지만 투여하는 약물의 용량에는 큰 영향을 미치지 않는다.

Dabigatran은 dronedarone과 병용 투여할 수 없고 verapamil과 병용 투여 시 감량해야 하며 edoxaban은 dronedarone과 병용 투여 시 절반 정도로 감량해야 한다. 또 rivaroxaban은 인간 면역 결핍 바이러스(human immunodeficiency virus, HIV) 단백질분해효소 억제제와 병용 투여 시 감량해야 하고 NOAC과 항진균제는 병용 투여할 수 없으며 rifampicin은 NOAC의 약효를 저하시키므로 가능하면 병용 투여하지 않는 것이 좋다. 

NOAC의 중단 및 재투여 방법
수술, 발치, 내시경검사, 조직검사 전에는 출혈 예방을 위해 NOAC 투여를 일정 기간 중단해야 하는데 정상적인 신기능을 가진 환자의 경우 위험도에 따라 dabigatran은 2~3일 정도, apixaban, edoxaban, rivaroxaban은 1~2일 정도 중단하고 지혈이 완전히 이뤄졌다면 시술 8시간째부터 다시 투여할 수 있다<표>. 
 

 

NOAC을 복용 중인 심방세동 환자가 ST 분절상승 심근경색(ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI)으로 내원 시 NOAC을 중단하고 요골동맥 접근법으로 일차적 경피적 관상동맥 중재술(percutaneous coronary intervention, PCI)을 시행하며 혈전용해술은 권장되지 않는다. 이때 최신 스텐트를 사용하고 응급 상황이 아니라면 glycoprotein IIb/IIIa 억제제를 투여하지 않는다. 비 ST 분절상승 심근경색(non ST-segment elevation myocardial infarction, NSTEMI)으로 내원 시에는 NOAC을 중단하고 어느 정도 시간이 경과한 후에 PCI를 시행하는 것이 권장된다. 

PCI 후 다시 항응고 치료를 시작할 때, 기존에 사용하던 NOAC을 1~2개의 항혈소판제와 함께 감량해 투여한다. 선택적 PCI 시행 후에는 NOAC+aspirin+clopidogrel의 3제요법 1개월, NOAC+aspirin 또는 clopidogrel의 2제요법 11개월 후 NOAC 단독요법이 제안되며, 급성 관상동맥증후군 환자는 NOAC+aspirin+clopidogrel의 3제요법 6개월, NOAC+aspirin 또는 clopidogrel의 2제요법 6개월 후 NOAC 단독요법이 제안되고 있다. 

기타 권고사항
비타민 K 길항제(vitamin K antagonist, VKA)를 NOAC으로 변경 시 국제정상화비율(international normalized ratio, INR)을 고려해야 하는데, dabigatran, apixaban은 2 미만, edoxaban은 2.5 이하, rivaroxaban은 3 이하일 때 NOAC으로 변경할 수 있다. 반대로 NOAC을 VKA로 변경 시 처음에는 두 약물을 병용 투여하다가 INR이 2를 초과하면 NOAC을 중단한다. 정맥 주사용 항응고제는 중단 후 바로 NOAC을 투여할 수 있다. 

Edoxaban, rivaroxaban은 1일 1회 용법, apixaban, dabigatran은 1일 2회 용법인데 만약 약물 복용을 잊었다면 각 약물의 반감기가 지나기 전에는 늦었더라도 약물을 복용하고 반감기가 이미 지났다면 다음 약물 복용 시점까지 기다려야 한다.

위장관 출혈 발생 시 내시경적 지혈이 권장되며 중증인 경우 프로트롬빈 복합 농축액(prothrombin complex concentrate, PCC)이나 활성형 PCC(activated PCC, aPCC)를 투여할 수 있으나 국내에서는 아직 허가되지 않았다. NOAC 해독제가 출시되면 출혈 시 유용하게 사용할 수 있을 것이다. 


실제 임상에서 Rivaroxaban의 유용성 - XANTUS 및 US-PMSS 연구
 

심병주
포항성모병원
심장내과 과장

XANTUS 연구

Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibitor Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET-AF)은 rivaroxaban의 효과 및 안전성을 평가하는 기준이 되고 있으나 연구 진행 시 설정한 엄격한 선정/제외 기준으로 인해 실제 임상에서 접할 수 있는 환자의 특성, 복약 순응도, 이상사례 발생률 등을 예측하는 데 한계를 가진다.

이에 실제 임상에서 일반적으로 내원하는 환자를 대상으로 rivaroxaban의 효과 및 안전성을 평가한 Xarelto for Prevention of Stroke in Patients with Atrial Fibrillation (XANTUS) 연구가 진행됐다. 

유럽과 캐나다의 311개 기관이 참여한 XANTUS 연구는 뇌졸중이나 전신색전증 예방을 위해 rivaroxaban을 복용 중인 총 6,784명의 비판막성 심방세동 환자를 대상으로 한 전향적, 단일군, 관찰 연구로 일차 평가변수는 주요 출혈, 모든 원인의 사망, 기타 이상사례 발생률이었다. 6,784명 중 5,336명이 rivaroxaban 20 mg을 투여했고 1,410명은 15 mg, 35명은 기타 용량을 투여했으며, 대상자들의 평균 Congestive heart failure, Hypertension, Age ≥75, Diabetes, Stroke (CHADS2) 점수는 2.0점으로 ROCKET-AF 연구의 3.5점에 비해 낮았다. CHADS2 점수 1~2점인 환자가 약 60%, CHA2DS2-Vascular disease, Age 65-74, Sex category-female (VASc) 점수 2~4점인 환자가 약 62%를 차지했다. 

연구 결과 ROCKET-AF 연구에서는 rivaroxaban 투여군과 warfarin 투여군의 주요 출혈 발생률이 각각 3.6, 3.4%였으나 XANTUS 연구에서는 2.1%로 감소했고, 위장관 출혈 발생률도 2.0, 1.2%에서 0.9%로 감소했다(N Engl J Med. 2011;365:883-91, Eur Heart J. 2016;37:1145-53, Chest. 2012;142:84A)<그림>.
 

 

이미 ROCKET-AF 연구를 통해 뇌졸중 및 전신색전증 예방에 있어 warfarin 대비 rivaroxaban의 비열등성이 입증된 바 있는데 XANTUS 연구에서도 이를 재확인할 수 있었고 모든 원인의 사망이나 심근경색도 유사한 결과를 보였다. XANTUS 연구에 참여한 6,522명(96.1%)의 환자에서 모든 원인의 사망, 주요 출혈, 뇌졸중 및 전신색전증이 나타나지 않았으며, 이상사례 발생률은 rivaroxaban 20 mg 투여군 대비 15 mg 투여군에서 더 높았고 CHADS2 및 CHA2DS2-VASc 점수에 비례해 증가했다.

연구 기간 동안 약물 복용을 지속한 환자는 약 80%였고 약 75%의 환자가 rivaroxaban의 치료 효과 및 안전성에 대한 설문에서 만족 또는 매우 만족으로 응답했다. XANTUS 연구는 단일군, 개방표지 연구이고 선택 편향(selection bias)을 나타낼 수 있다는 한계가 있으나 전향적 설계로 진행된 NOAC 관련 대규모 4상 임상연구로 임상적 활용 가치는 충분히 높다고 볼 수 있다. 

US-PMSS 연구
United States Post-Marketing Safety Surveillance (US-PMSS) 연구는 rivaroxaban 복용 후 주요 출혈이 발생한 환자의 특성을 조사하기 위해 2013년 1월부터 2014년 3월까지 진행된 연구이다. 총 27,467명의 환자 중 478명에서 주요 출혈이 발생했고 주요 출혈이 발생한 환자의 평균 연령은 78.4세로 발생하지 않은 환자의 75.7세에 비해 다소 높았다.

또 주요 출혈이 발생한 환자군에서 발생하지 않은 환자군보다 신장질환, 심부전, 고혈압, 관상동맥심장질환을 동반한 환자의 비율 및 CHADS2, CHA2DS2-VASc 점수가 높았으며, 함께 복용 중인 약물에 의한 영향은 크지 않았다. 각 환자군에서 rivaroxaban 처방 용량(10, 15, 20 mg) 비율을 비교했을 때, 주요 출혈이 발생한 환자군에서 발생하지 않은 군보다 15 mg 처방 비율이 높았다.


주요 출혈이 발생한 환자 478명 중 사망, 위장관 출혈, 두개내출혈이 발생한 환자는 각각 14, 423, 36명이었으며, 평균 입원 기간은 3.8일, 수혈을 받은 환자, 중환자실 입원 환자, 퇴원한 환자, 사망한 환자 비율은 각각 46.7, 43.3, 74.9, 2.9%였다. 사망한 환자 중 두개내출혈, 위장관 출혈을 보인 환자 비율은 각각 50.0, 21.4%였다. 


Discussion

조현수: 조영술 후 항응고제를 중단하지 않고 바로 PCI를 시행하게 되는 경우도 종종 있습니다. 

이영수: 시술 전 항응고제 투여 중단은 출혈 때문이라기보단 혈관 합병증을 줄이기 위한 노력으로 보면 될 것 같습니다. 시술을 진행함에 있어 약물 중단 유무가 지나친 제한 요인으로 작용해서는 안됩니다. 다만 만일을 대비해 응급한 경우가 아니라면 선택적 PCI 시행 전 하루 정도는 항응고제를 중단할 것이 권장됩니다.

배준호: PCI를 시행한 급성 관상동맥증후군 환자에서 3제요법을 실제로 6개월간 유지하십니까?

이영수: 가능한 한 유지하나 환자가 멍이나 코피 등을 호소할 경우 3제요법을 바로 2제요법으로 전환합니다. 

나득영: Rivaroxaban이 다른 NOAC에 비해 반감기가 길지 않음에도 불구하고 1일 1회 용법인 이유가 있습니까? 

이영수: 2상 임상연구를 통해 1일 1회 용법의 효과 및 안전성이 1일 2회 용법과 동등함이 입증됐습니다. 다른 NOAC과 유사한 반감기임에도 효과가 더 오래 지속되는 것은 약물 구조상 결합 친화성이 높기 때문입니다. 

심병주: 출혈 위험성이 높고 자주 내원하기 힘든, 뇌혈관질환으로 인한 와상(bed-ridden) 환자들은 aspirin 대신 NOAC을 투여하는 것이 더 나은지 궁금합니다. 

나득영: 고위험군 환자에서 aspirin에 비해 warfarin의 효과가 우수하고 warfarin 대비 NOAC의 비열등성이 입증됐으므로 간접적으로 비교했을 때 NOAC이 aspirin에 비해 효과적일 것으로 추정됩니다. 하지만 aspirin과 NOAC의 효과나 안전성을 직접 비교한 연구가 없습니다.

이상희: 와상 환자들은 혈전색전증의 위험성이 높고 전반적인 관리가 어렵기 때문에 warfarin 대비 NOAC이 이점이 있으나 3개월 주기로 혈액 검사를 시행해 신기능 등을 확인하는 것이 필요합니다. 

김태진: 신기능 확인 외에 NOAC 사용 시 어떤 주의가 필요합니까? 

이영수: 간기능은 Child Pugh 점수가 B등급 이상이면 사용 가능합니다. 

이상희: 위정맥류 환자에서는 금기이며 식도정맥류 환자에서도 가능하면 사용하지 않는 것이 좋습니다. 

나득영: NOAC 사용 시 혈압을 엄격하게 조절해야 한다고 생각하십니까?

이상훈: 아침에 혈압이 상승하는(morning surge) 환자는 두개내출혈 위험성이 높기 때문에 혈압 조절도 중요할 것 같습니다.

나득영: 전기적 심율동전환 전 warfarin은 보통 4~8주 정도 투여해야 하는데 NOAC을 사용할 경우 투여 기간을 좀 더 단축시킬 수 있는지 궁금합니다. 

이영수: NOAC을 1주일 정도로 짧게 투여하고 경식도 심초음파(transesophageal echocardiography, TEE) 후에 전기적 심율동전환을 시행할 수 있을 것 같습니다. 

이상희: 심방세동 환자에서 전극도자절제술을 시행하기 전에는 심장압전 등에 의한 출혈을 예방하기 위해 항응고제를 적어도 3~4일간 중단하고 있습니다. 

김병규: 전기적 심율동전환 시 rivaroxaban과 warfarin을 비교한 연구가 있습니까?

이영수: X-Vert 연구는 전기적 심율동전환을 시행할 환자에서 rivaroxaban 20 mg과 warfarin을 2:1로 비교한 연구입니다. 항응고제 치료 초기에 시행한 전기적 심율동전환에서는 rivaroxaban이 warfarin에 비해 성적이 좋았습니다.

김정호: 사실 임상에서 NOAC을 처방할 때 가장 우려되는 부분이 출혈 합병증인데 XANTUS 연구에서 rivaroxaban의 출혈 발생률이 감소했던 점이 인상 깊었습니다. 그런데 rivaroxaban의 혈중 농도를 측정할 수 있습니까? 그리고 해독제는 있는지요?

나득영: Rivaroxaban 혈중 농도를 측정할 수 있는 anti-Factor Xa assay kit가 나와있으나 일상적으로 사용하기는 쉽지 않습니다. Andexanet alfa라는 antidote가 개발돼 연구 중에 있으며 조만간 사용이 가능할 것으로 생각됩니다.

 정리·메디칼라이터부
 사진·고민수 기자


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