항응고 치료의 최신 지견
항응고 치료의 최신 지견
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2016.09.19 11:06
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좌장 김재중
울산의대 교수
서울아산병원 심장내과

최근 '항응고 치료의 최신 지견'을 주제로 좌담회가 열렸다. 울산의대 김재중 교수가 좌장을 맡은 가운데 성균관의대 박승정 교수, 서울의대 박진주 교수가 차례로 강연한 뒤 토론이 이어졌다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약 정리했다.





 

 

패널 <왼쪽부터>
김경희 세종병원 심장내과 과장
김민석 울산의대 교수·서울아산병원 심장내과
윤종찬 한림의대 교수·동탄성심병원 순환기내과
이우석 보훈중앙병원 순환기내과 과장
조영진 서울의대 교수·분당서울대병원 순환기내과
진은선 경희의대 교수·강동경희대병원 심장혈관내과


임상연구 기반의 NOAC 약물 요법

박승정
성균관의대 교수
삼성서울병원 순환기내과

Rivaroxaban의 효과
임상연구부터 Real-World 연구까지 일관되게 나타나

 

NOAC에 대한 임상연구
Dabigatran의 Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy (RE-LY) 연구, rivaroxaban의 Rivaroxaban Once-daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET-AF) 연구, apixaban의 Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) 연구, Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation-Thrombolysis in Myocardial Infarction (ENGAGE AF-TIMI) 연구 등 3상 임상연구를 메타분석한 결과 새로운 경구용 항응고제(new oral anticoagulant, NOAC)는 warfarin보다 주요 출혈 발생률이 낮은 것으로 확인됐다(Lancet. 2014;383:955-62).

네 가지 NOAC의 임상연구에서는 주요 출혈을 안전성에 대한 평가 변수로 하였으나, 주요 출혈에 대한 정의가 조금씩 다르기 때문에 임상연구 결과를 그대로 비교하기는 어렵다.
Rivaroxaban 연구에서는 주요 출혈에 대한 정의를 가장 보수적이고 엄격히 적용했음에도 불구하고 안전성이 확인됐다는 것이 주목할만한 부분이다.

연구별 차이를 보정한 후 시행된 메타분석 결과에서 네 가지 NOAC은 warfarin 대비 비슷한 안전성을 나타냈으며, 특히 rivaroxaban이 치명적 출혈 및 치명적 사망률에 대해 이점을 보이는 것으로 분석됐다(Heart. 2015;0:1-8)<그림 1>.

 

한편 rivaroxaban은 1일 1회 편리한 복용법으로 환자들의 복약 순응도가 높으며, 1년 후 환자가 약물을 지속하는 비율도 타 NOAC에 비해 높은 편에 속한다. 환자의 복약 순응도가 예후에 영향을 미칠 수 있다는 점을 고려할 때 1일 1회 복용법은 장점이 될 수 있다.

아시아인과 NOAC
NOAC의 임상연구에 참여한 환자를 아시아인과 비아시아인으로 나눠 하위군 분석을 시행한 결과, 아시아인에서 INR이 낮게 유지되는 것으로 확인됐다.
아시아인은 비아시아인보다 출혈성 뇌졸중의 발생률이 높은 편인데, NOAC 투여 시 출혈성 뇌졸중 감소 효과는 비아시아인보다 아시아인에서 크게 나타났다. 또한 주요 출혈, 허혈성 뇌졸중 감소 효과도 아시아인에서 더 큰 것으로 분석됐다(Int J Cardiol. 2015;180:246-54).

신장애 환자
ROCKET-AF 연구에서는 사구체 여과율(glomerular filtration rate, GFR)이 50 mL/min/1.73㎡ 이상인 심방세동 환자에게는 rivaroxaban을 1일 1회 20 mg, GFR이 30~50 mL/min/1.73㎡인 경우에는 1일 1회 15 mg을 투여해 연구를 진행했는데, 이처럼 전향적으로 신장애 환자에게 감량한 용량으로 임상연구를 진행한 NOAC 연구는 rivaroxaban 연구가 유일하다.
결과적으로 15 mg으로 용량을 감량한 신장에 환자에서도 rivaroxaban의 유효성 및 안전성이 확인됐다.

ROCKET-AF부터 XANTUS까지
CHADS2 3점 이상의 뇌졸중 고위험군인 비판막성 심방세동(nonvalvular atrial fibrillation, NVAF) 환자 14,264명을 rivaroxaban 또는 warfarin을 투여군으로 나눠 일차 평가 변수로 뇌졸중 및 전신색전증의 발생과 안전성 평가 변수로 출혈 발생을 분석해 warfarin 대비 rivaroxaban 비열등성을 증명한 3상 임상연구인 ROCKET-AF 연구부터, 최근 rivaroxaban의 안전성을 재확인한 real-world 연구인 Xarelto for Prevention of Stroke in Patients with Atrial Fibrillation (XANTUS) 연구까지, rivaroxaban 연구들은 유효성 및 안전성을 지속적으로 일관되게 보여주고 있다.

특히 XANTUS 연구에서는 3상 임상연구에 비해 CHADS2 점수가 낮은 환자들이 포함돼 좀 더 보편적인 환자에서 약물을 평가했음에도 불구 유효성 및 안전성을 확인해, rivaroxaban이 항응고 치료에 유용한 전략이 될 수 있음을 입증했다.

결론
NOAC은 warfarin 대비 비열등한 안전성을 나타내며, 특히 rivaroxaban은 치명적 출혈 및 사망률에서 warfarin보다 우위성을 나타냈다. 이러한 rivaroxaban의 유효성과 안전성은 주요 출혈에 대한 정의가 엄격히 적용된 ROCKET-AF 연구부터 실제 임상 환경의 XANTUS 연구까지 일관적으로 나타났다.


Real-World 연구의 임상적 의의

박진주
서울의대 교수
분당서울대병원 순환기내과

적절한 항응고 치료전략 위해
다양한 연구결과 함께 고려해야

RCT와 Real-World 연구
무작위 대조 연구(randomized control trial, RCT)는 실제 임상 현장에서 발생할 수 있는 다양한 상황들을 대변할 수 없으며, 제한된 환자군에서 시행된 RCT 결과와 다양한 동반 질환이 있는 환자에서 나타날 수 있는 결과에는 차이가 있을 수 있다. 또한 임상연구가 종료된 이후 환자의 예후 및 문제점에 대해서도 별도의 추적 관찰이 필요하다.

Real-world 연구의 경우, 약물의 효과를 정확히 측정하기 어렵고, 치료에 영향을 주는 다른 요소들이 배제하기 어려우며, 양질의 자료를 선별하는 과정이 복잡하다는 한계가 있다. 따라서 RCT와 real-world 연구는 상호보완의 관계를 이루어야 한다. 이에 ROCKET-AF 연구 결과를 XANTUS, Dresden Registry, Global Anticoagulant Registry in the FIELD (GARFIELD) 연구 등 real-world 연구를 통해 재확인했다.

XANTUS 연구는 뇌졸중 예방을 목적으로 rivaroxaban을 투여 중인 6,784명의 심방세동 환자를 대상으로 시행됐으며, 연구 결과 실제 진료 현장에서도 rivaroxaban 복용 환자들의 출혈 안전성이 확인되어 3상 연구인 ROCKET-AF 연구 결과와 일치하는 양상을 나타냈다.

특히, 안전성 평가 변수 중 주요 출혈 발생률에 대한 분석 결과를 살펴보면, ROCKET-AF 연구에서는 주요 출혈 발생률이 warfarin 투여군 3.4%, rivaroxaban 투여군 3.6%인 반면 XANTUS 연구에서는 연간 출혈 발생률이 2.1%로 ROCKET-AF 결과보다 낮게 나타났다.

GARFIELD 연구는 2010년 코호트 1부터 2016년 시작한 코호트 5까지 새롭게 심방세동을 진단 받은 35개국의 환자를 대상으로 최소 2년 이상 추적 관찰한 대규모 연구로, 아시아 국가에서는 우리나라를 비롯해 중국, 일본 등이 참여했다. 1개 이상의 뇌졸중 위험 요소가 있고 새롭게 심방세동을 진단 받은 환자가 실제로 어떻게 치료를 받는지 알아보고 올바른 치료 지침을 세우는 것이 연구의 목적이라 하겠다.

VKA에 안정한 환자 논란
Warfarin을 투여 중인 환자 중 어떤 환자군에서 NOAC으로 약물을 교체할 것인지가 항응고 치료 시 고민되는 부분이다. 2014년 AHA/ACC/HRS 가이드라인에서는 환자가 warfarin으로 잘 조절된다면 굳이 약물 교체를 할 필요가 없다고 언급했지만, 비타민 K 길항제(vitamin K antagonist, VKA)에 안정한 환자들이 실제로 존재하는지에 대해 의의를 제기한 연구들이 발표되고 있다. 이러한 일환으로 Dresden Registry 연구팀은 2013년 2월부터 warfarin에 대한 registry 연구를 추가로 진행했다.

연구는 VKA에 안정한 환자들의 time in therapeutic range (TTR)를 역으로 추적하고 2013년부터 50개 기관의 환자 427명을 1년간 추적 관찰한 후, TTR 변화값을 근거로 INR 값과 치료 순응도를 확인하는 방식으로 진행됐다.

Registry 연구팀은 의료진이 약물 선택 시 고위험군 환자에게 NOAC을 사용하는 경향이 있다는 것을 발견했는데, 실제 진료 현장보다 임상연구에서 warfarin 투여 환자들의 TTR 값이 증가하는 것으로 나타났다.

임상의가 고위험군 환자에서 warfarin 사용 시 우려되는 약물상호작용 및 출혈 등의 불안감으로 NOAC을 투여할 가능성이 있고, registry 연구라고 할지라도 실제 진료 현장보다는 의사 및 환자의 치료 순응도가 증가하기 때문에 이와 같은 bias가 발생한 것으로 생각된다. Warfarin 치료 시 TTR이 증가하면 혈전 위험은 감소하지만, 출혈 위험이 증가할 수 있으므로 출혈이 우려되는 환자에서 NOAC 사용을 고려해 볼 수 있다<그림 2>.

 

결론
가이드라인에 명시돼 있듯 약물 교체에 대해서는 환자와 논의하는 것이 중요한데, 약물에 대한 환자의 선호도를 고려하는 것이 환자의 치료 순응도를 높이는 방법이라는 것을 고려해야 한다. 3상 임상연구와 real-world 연구 결과를 함께 고려해 환자에게 적절한 항응고 치료를 적용해야 할 것이다.


Discussion

김재중: Real-world 연구는 RCT보다 실제 진료 현장과 가까우며, 특히 항응고 치료는 어려 가지 합병증과 안전성 문제 등을 안고 있으므로, RCT 결과를 그대로 임상에 적용하기 보다는 real-world 연구 결과도 함께 고려하는 것이 중요하다고 봅니다.

김민석: 아시아 환자에서 허혈성 뇌졸중 비율이 높습니다. 이것은 유럽이나 북미 환자에 비해 아시아 환자에서 warfarin INR이 상대적으로 낮은 것과 관련이 있을 수 있습니다. NOAC과 warfarin 비교 연구에서 아시아 환자만을 따로 분석한 결과, 유효성 및 안전성이 차이를 보였다는 연구 자료가 있는지 궁금합니다.

박승정: 4가지 NOAC 연구에서 하위군 분석을 해보면 약간의 차이는 있겠지만 전반적으로 NOAC이 warfarin 대비 동등한 항응고 효과를 나타내면서 더 우수한 안정성을 보였기에, 이를 고려한다면 아시아인에서 NOAC이 더 효과적일 수 있을 것이라 사료됩니다.
이우석: 항혈소판제와 rivaroxaban 병용투여 시 용량을 어느 정도로 감량해 사용하시는지 궁금합니다. 개인적으로는 15 mg으로 감량하는 것이 불안해 10 mg까지 감량한 경우도 있습니다.

: 1개월 정도 3제요법을 진행한 후 2제요법을 진행하며, 1년 이하에 단독요법으로 전환합니다. 병용요법에서는 rivaroxaban 15 mg을 사용하고, 단독요법으로는 20 mg을 사용합니다.

조영진: CHA2DS2VASc 점수법의 경우 심부전 또는 좌심실 수축기능 저하, 최근 3~6개월 이내 심부전 경험을 1점으로 부여하고 있습니다. 이와 관련해 CHA2DS2VASc 1점을 부여하는 기준이 있으십니까?

김경희: 좌심실 구혈률이 유지되는 비후성 심근병증(hypertrophic cardiomyopathy, HCMP)의 경우 심방세동이 발생하면 반드시 항응고제를 사용해야 하는데, 기저 질환이 없는 젊은 사람의 경우 CHADS2 score 가 1점뿐이 되지 않기 때문에 NOAC 사용에 있어 고민이 들때가 많습니다. HCMP 환자에서는 호흡곤란과 같이 심부전의 증상이 있고 BNP가 높은 경우와 좌심방의 비대 소견이 관찰되는 경우에 심부전으로 CHADS2 score 1점을 적용할 수 있겠습니다.

박승정: 저도 HCMP일 때 고민이 됩니다. CHA2DS2VASc 점수는 1점이지만 NOAC이 필요하다고 생각되는 환자들이 있습니다. 좌심방(left atrial) 크기도 중요합니다. 좌심방 비대인 경우 CHA2DS2VASc 점수가 1점이더라도 NOAC 사용을 고려합니다.

진은선: Warfarin을 계속 유지하거나 NOAC으로 변경하는 데 있어서 원칙과 기준을 갖는 것이 중요합니다. 근거가 되는 것이 연구 결과입니다. 예를 들어 항인지질항체 증후군(antiphospholipid syndrome)은 혈전이 잘 발생하는데, 이들에 대한 NOAC 연구 자료가 아직 없으므로 warfarin을 사용합니다. 향후 개별 질환에 대해 NOAC 연구가 활발히 진행됐으면 하는 바람입니다. 

윤종찬: 아시아인에서 TTR이 잘 조절되지 않는 것이 높은 뇌졸중 발생률과 연관이 있고, 따라서 NOAC이 아시아에서 더 유용하게 사용될 수 있는 개연성이 있습니다. ROCKET-AF와 같은 randomized trial에 국내 환자도 포함되어 있었는데, 이들의 TTR이 약 50% 정도였으므로 실제 국내 진료현장에서의 TTR은 이보다 낮을 것으로 생각됩니다. 복약 순응도면에 있어서도 1일 1회 약물이 1일 2회 약물보다 지속도가 더 높은 것으로 알려져 있으므로, 치료 효과를 더 높일 수 있을 것 같습니다.


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