항응고요법의 최신 지견
항응고요법의 최신 지견
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2016.08.26 09:52
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좌장 강웅철
가천의대 교수
길병원 심장내과

최근 '항응고요법의 최신 지견'을 주제로 좌담회가 개최됐다. 좌장은 가천의대 강웅철 교수가 맡았고 인하의대 박상돈 교수와 가천의대 오병천 교수가 차례로 강연했다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용에 대해 요약·정리했다.






 

패널 <왼쪽부터>
권성우 인하의대 교수·인하대병원 심장내과
김명건 현대유비스병원 심장내과 과장
김태훈 세종병원 심장내과 과장
문정근 가천의대 교수·길병원 심장내과
정종원 인천사랑병원 심장내과 과장














급성관상동맥증후군 환자에서 항응고제의 2차 예방 효과 

박상돈
인하의대 교수
인하대병원 심장내과

"ATLAS ACS 2-TIMI 51 연구에서 
ACS 환자에서 저용량 Rivaroxaban 병용투여 시 
심혈관 사망·심근경색·뇌졸중 예방 효과 입증"


급성관상동맥증후군 2차 예방 시 NOAC의 필요성
급성관상동맥증후군 치료에서 일반적으로 항응고제는 PCI 시술 전후에 비경구적으로 투여하고, 2차 예방을 위한 장기 치료 시에는 제외됐었으나, 죽상반 파열로 생성된 혈전은 적혈구, 활성화된 혈소판, 섬유소로 구성돼 있으므로 항혈소판제 외 항응고제의 역할도 분명히 존재할 것으로 여겨져 warfarin 관련 다양한 연구들이 진행됐다. 

이러한 연구들을 메타분석한 결과에서 aspirin 단독요법 대비 warfarin+aspirin 병용요법이 심혈관 사건 발생률을 20% 정도 감소시키는 것으로 확인됐다. 하지만 warfarin은 약물 간 상호작용이 많고 치료 범위가 좁아 aspirin 단독요법 대비 warfarin+aspirin 병용요법의 주요 출혈 위험성이 3배 가량 높게 나타났기 때문에 실제 임상에 적용하기에는 제한점이 있었다(Eur Heart J. 2006;27:519-26). 이에 warfarin과 유사한 효과를 보이면서 출혈 위험성은 낮은 새로운 경구용 항응고제(new oral anticoagulant, NOAC)+항혈소판제의 효과 및 안전성을 평가하기 위한 연구가 진행됐다. 

ATLAS ACS2-TIMI 51 연구 
연구 배경
Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome-Thrombolysis In Myocardial Infarction (ATLAS ACS-TIMI) 46 연구에서 총 3,491명의 급성관상동맥증후군 환자를 aspirin 투여군과 aspirin+thienopyridine 투여군으로 나누고 각 군을 다시 위약, rivaroxaban 5~20 mg 투여군으로 세분화해 6개월 후 각 군 간 효과 및 안전성을 비교한 결과, 위약군 대비 rivaroxaban 병용투여군에서 심혈관 사건 발생률이 약 21% 감소했고 출혈 위험성은 rivaroxaban의 용량과 비례해 증가해 rivaroxaban 2.5, 5 mg 1일 2회 용법이 효과나 안전성 측면에서 가장 우수한 것으로 결론 내려졌다. 

연구 디자인
ATLAS ACS-TIMI 46 연구 결과를 근거로 진행된 ATLAS ACS 2-TIMI 51 연구에서는 총 15,526명의 급성관상동맥증후군 환자를 aspirin 투여군과 aspirin+thienopyridine 투여군으로 나누고 각 군을 다시 위약, rivaroxaban 2.5 mg, 5 mg 투여군으로 세분화해 효과 및 안전성을 비교했다.

1차 유효성 평가변수는 심혈관 사망, 심근경색, 뇌졸중이었고 안전성 평가변수는 관상동맥우회술(coronary artery bypass surgery, CABG)과 관련 없는 주요 출혈이었다. 대상자의 평균 연령은 약 62세였고 STEMI 환자와 PCI를 시행한 환자가 각각 50%, 61% 정도를 차지했으며 전체 대상자 중 20% 정도가 아시아인이었다. 

연구 결과
위약군 대비 rivaroxaban 병용투여군에서 1차 유효성 평가변수가 약 16% 감소했고<그림 1>, 단독 또는 항혈소판 2제요법, 연령, 성별, 체중, 크레아티닌 청소율(creatinine clearance, CrCl), 과거 병력, 인종 등에 따라 하위군 분석을 실시했을 때도 위약군 대비 rivaroxaban 병용투여군이 이점을 보였다. 

 

 

특히 생물학적 지표가 상승해 있고 뇌졸중 또는 일과성허혈발작 병력이 없는 환자군에서 1차 유효성 평가변수의 절대위험도 감소 효과가 전체 환자군에 비해 0.5% 정도 더 높게 나타나 유럽심장학회(European Society of Cardiology, ESC) 가이드라인에서는 이러한 환자군에서 rivaroxaban의 사용을 권고하고 있다. 

Rivaroxaban의 용량에 따라 분석했을 때 rivaroxaban 2.5 mg 또는 5 mg 병용투여군 모두 위약군 대비 1차 유효성 평가변수가 유의하게 낮았는데(각각 p=0.02, p=0.03), 그 중 심혈관 사망률은 rivaroxaban 2.5 mg 병용투여군이 2.7%로 위약군의 4.1%, rivaroxaban 5 mg 병용투여군의 4.0%보다 현저히 낮았으며 심근경색 발생률은 rivaroxaban 5 mg 병용투여군이 4.9%로 위약군의 6.6%, rivaroxaban 2.5 mg 병용투여군의 6.1%보다 낮은 결과를 보였다. 스텐트 혈전증 발생률도 위약군 대비 rivaroxaban 병용투여군에서 31% 정도 유의하게 낮았다. 

치명적 출혈이나 기타 이상사례 발생률은 위약군과 rivaroxaban 병용투여군 간 유의한 차이를 보이지 않았으나 CABG와 관련 없는 주요 출혈 및 두개내출혈 발생률은 rivaroxaban의 용량과 비례해 증가하는 경향을 보였다. 



실제 임상에서 Rivaroxaban의 유용성: XANTUS 연구
 

오병천
가천의대 교수
길병원 심장내과

"XANTUS 연구에서 Rivaroxaban 유효성·안전성 재입증
96.1% 환자에서 주요 출혈·뇌졸중·전신색전증 안 나타나"


연구 배경
Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibitor Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET-AF) 연구에서 rivaroxaban은 뇌졸중 및 전신색전증 발생 예방 측면에서 warfarin 대비 비열등함을 입증했고 두개내출혈 및 치명적 출혈을 감소시키는 효과를 보였으나 연구 진행 시 설정한 엄격한 선정/제외 기준으로 인해 상당수의 환자가 배제된 연구 결과라 할 수 있을 것이다. 이에 환자 처치에 대한 특별한 제한을 두지 않고 실제 임상에서 일반적으로 접하게 되는 환자를 대상으로 한 Xarelto for Prevention of Stroke in Patients with Atrial Fibrillation (XANTUS) 연구가 진행됐다. 

연구 디자인
유럽, 캐나다, 러시아 등 다양한 국가의 기관들이 참여한 XANTUS 연구는 뇌졸중이나 전신색전증 예방을 위해 rivaroxaban을 복용하는 총 6,784명의 비판막성 심방세동 환자를 대상으로 한 전향적, 단일군, 관찰 연구로 약물 투여 용량 및 기간은 의료진의 판단에 의해 결정됐고 약물의 효과 및 안전성에 대해 1년간 추적 관찰했다. 1차 평가변수는 주요 출혈, 모든 원인의 사망, 기타 이상사례 발생률이었고 2차 평가변수는 혈전색전증, 비주요 출혈이었다. 선별된 10,934명의 환자 중 최종적으로 6,784명이 연구에 했다. 평균 CHADS2 점수는 2.0점으로 ROCKET-AF 연구의 3.5점에 비해 낮았고 과거 뇌졸중 병력이 있는 환자의 비율도 ROCKET-AF 연구는 55%였으나 XANTUS 연구는 19% 정도로 상대적으로 저위험군 환자들이 연구에 참여했다. CHADS2 점수 1~2점인 환자가 약 60%, CHA2DS2-VASc 점수 2~4점인 환자가 약 62%를 차지했다. 

연구 결과
모든 원인의 사망, 전신색전증 발생률은 각각 1.9%, 0.1%였고 뇌졸중, 주요 출혈, 위장관출혈, 두개내출혈 발생률은 ROCKET-AF 연구의 1.7%, 3.6%, 2.0%, 0.5%에서 0.7%, 2.1%, 0.9%, 0.4%로 감소해<그림 2>

 

 

결과적으로 대상자의 96.1%에서 주요 출혈, 뇌졸중 및 전신색전증이 나타나지 않았다. 주요 출혈의 대부분은 보존적 치료만으로 호전됐고 프로트롬빈 복합 농축액(prothrombin complex concentrate)을 투여한 환자는 2명에 불과했다. 사망 원인으로 심혈관 사건, 암, 출혈이 각각 41, 20, 10% 정도를 차지했으며 이상사례 발생률은 rivaroxaban 20 mg 투여군 대비 15 mg 투여군에서 더 높았고 CHADS2 및 CHA2DS2-VASc 점수에 비례해 증가했다. 

연구 기간 동안 약물 복용을 지속한 환자는 약 80%였고 약 75%의 환자가 rivaroxaban의 치료 효과 및 안전성에 대한 설문에서 만족 또는 매우 만족으로 응답했다.


XANTUS 연구는 단일군, 개방표지 연구이고 선택 편향(selection bias)을 나타낼 수 있다는 한계가 있으나 전향적 디자인으로 진행된 rivaroxaban 관련 대규모 4상 임상연구이므로 임상적 활용 가치가 높은 연구이다. 


Discussion
강웅철: 급성관상동맥증후군 환자 치료 시 항응고제 사용에 대해 어떻게 생각하십니까? 

김태훈: 경험적으로 항혈소판제와 rivaroxaban을 병용투여하더라도 출혈 위험성이 그리 높아지지 않았고 특히 STEMI 환자는 위험 대비 이득을 고려했을 때 3제요법의 이점이 크다고 생각합니다. 

권성우: NOAC은 비급여로 사용해야 한다는 부담이 있기 때문에 개인적으로 관상동맥 혈전이 있는 환자의 경우 aspirin+prasugrel에 저용량 warfarin을 병용투여하고 있습니다. 

강웅철: Rivaroxaban과 달리 apixaban은 APPRAISE 2 연구에서 위약 대비 유의한 효과를 입증하지 못했는데 그 원인은 무엇이라고 보십니까? 

박상돈: 고위험군 환자가 상대적으로 많이 포함됐고, 일반적으로 심방세동 환자에서 투여하는 고용량의 apixaban을 사용했기 때문인 것으로 보고했습니다. 

강웅철: XANTUS 연구에서 치명적 출혈 발생률은 rivaroxaban 병용투여군과 위약군 간 차이를 보이지 않았으나, CABG와 관련 없는 주요 출혈이나 두개내출혈 발생률은 위약군 대비 rivaroxaban 병용투여군에서 더 높았기 때문에 우려되는 부분이 있습니다. 

오병천: PCI 시행 후 항혈소판제는 가능한 한 장기간 투여하는 편이지만, 항응고제는 출혈 위험성 때문에 선뜻 사용하기 어려운 부분이 있습니다. 

정종원: NOAC을 급성관상동맥증후군 환자 치료에 사용해 본 경험은 없고 주로 혈전색전증 예방 목적으로 사용하고 있습니다. 좌심실 구혈률이 저하된 환자에게 NOAC을 병용투여했을 때 추가적인 이점을 보일 수 있을지는 의문입니다. 

박상돈: PCI를 시행한 심방세동 환자 중 심부전 환자에 대한 하위군 분석이 진행되고 있는 것으로 알고 있습니다. 

정종원: 개인적으로 위장관출혈이나 두개내출혈보다 피하 출혈 때문에 항혈소판제를 중단하게 되는 경우가 많은 것 같습니다. 

강웅철: 인종에 따라 항혈전제에 대한 치료 반응 차이가 존재하는 것으로 알고 있습니다. 일례로, 한국인은 INR 1.5~2.0일 때 효과는 우수하면서 출혈 위험이 적은 것으로 보고한 후향적 연구가 있습니다. ATLAS ACS-TIMI 연구에서 항혈소판 2제요법+저용량 NOAC이 효과를 보인 것도 동일한 맥락에서 이해할 수 있을 것 같습니다. 

문정근: 개인적으로 CHA2DS2-VASc 점수가 2점 이상인 환자는 거의 대부분 NOAC을 투여하고 있는데 대동맥판막 협착증이나 승모판막 역류증도 비판막성 심방세동의 기준에 포함되는지에 대한 명확한 정보가 제공된다면 사용 폭을 좀 더 확대할 수 있을 것이라 생각합니다. 관상동맥심장질환을 동반한 심방세동 환자에서 항혈소판 2제요법에 rivaroxaban을 병용투여 시 감량이 필요한지 궁금합니다. 

강웅철: 출혈의 위험성을 다소 높일 수 있으나 서로 다른 질환이므로 각각의 약물을 감량하지 않고 정량으로 투여해야 한다는 연구 결과가 도출된 것으로 알고 있습니다. 다만 출혈 위험을 최소화하기 위해 3제요법의 기간을 단축시킬 수는 있습니다.

김태훈: Rivaroxaban은 1일 1회 용법이므로 복약 순응도 측면에서 큰 이점을 가집니다. 

김명건: 혈액 검사를 주기적으로 시행할 필요가 없고 다른 약물과 상호작용이 적다는 점도 장점입니다.

문정근: 분말 형태로 복용할 수 있습니다. 

김명건: 심방세동 환자에서 PCI를 시행했을 때 일정 기간 동안 3제요법 및 2제요법을 적용한 후 1년째부터는 단독요법으로 유지할 것이 권고되는데 실제로 어떤 방식으로 유지하시는지 궁금합니다.

박상돈: 환자의 위험성에 따라 다르겠지만 3제요법은 3개월 정도로 짧게 시행하고 이후 2제요법과 단독요법으로 유지하고 있습니다.

 정리·메디칼라이터부


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