최근 멕시코시티에서 개최된 World Congress of Cardiology & Cardiovascular Health 2016에서 'Fimasartan을 이용한 대사증후군과 혈압의 복합적인 관리 전략'을 주제로 좌담회가 진행됐다. 

좌장은 제주의대 주승재 교수, 연세의대 최동훈 교수가 맡은 가운데 순천향의대 이승진 교수, 가천의대 정욱진 교수, prof. Arturo Guerra L.이 강연한 후 토론이 이어졌다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 간략히 정리했다.

 

Fimasartan의 대사증후군 개선효과
 

대사증후군과 심혈관 위험도의 관계
대사증후군과 심혈관 사건 간의 연관성을 조사한 메타분석 자료에서 대사증후군이 있는 경우 심혈관 질환의 위험도는 1.9~2.5배, 심혈관 사망률은 4배까지 증가되는 것으로 나타났다(JACC. 2010;56:1113-32). 

또한 대사성 위험인자의 개수가 많을수록, 위험인자를 보유한 기간이 길수록 누적 심혈관 질환 발생률, 심혈관 사망률이 높았고 미세알부민뇨의 발생률도 위험인자가 전혀 없을 경우에는 약 15%였지만 위험인자가 5개인 경우 약 50%에 달하는 등 대사성 위험인자의 개수와 상관관계를 보였다(J Intern Med. 2007;262:470-8).

대사증후군에서 RAS의 역할
유전적인 이유와 건강에 해로운 생활습관 및 식습관으로 인해 내장 지방이 증가하면 지방조직에서 국소 레닌-안지오텐신계(renin-angiotensin system, RAS)의 활성을 유발하고 이는 순환계 RAS 활성화로 이어진다(Endocrinol Metab Clin North Am. 2014;43:1-23). 이 과정에서 안지오텐신 II에 의해 안지오텐신 II 수용체 type 1 (AT1 수용체)이 활성화되면 인슐린 감수성이 감소하고 인슐린 저항성 및 adipocytokine의 조절장애가 증가한다. 또한 peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-γ의 활성이 억제되고 지방세포의 분화가 감소하는데, 지방세포의 개수가 감소하는 대신 지방세포의 크기가 증가하고 결과적으로 유리지방산의 분비가 증가한다(Mol Cell Endocrinol. 2013;378;23-8). 

즉, RAS의 활성화는 대사증후군이 발생하는 데 중요한 역할을 하므로, 안지오텐신 II 수용체 차단제(angiotensin II receptor blocker, ARB)를 이용해 AT1 수용체를 차단할 경우 인슐린 저항성을 개선할 수 있고, 그 결과 당뇨병의 발생 위험도가 감소하고 지질 대사가 개선될 수 있다.

Fimasartan이 대사증후군에 미치는 영향
K-MetS 연구는 심혈관 위험도가 경증~중등증인 고혈압 환자에서 fimasartan의 조기 혈압강하 효과를 평가하고 3년간 사용했을 때 당뇨병, 심혈관 사건, 사망의 발생률에 미치는 효과를 알아보기 위해 진행된 전향적, 다기관, 관찰 연구로, 현재 1년까지의 추적관찰이 완료됐다. 1차평가항목은 심혈관 사망, 비치명적 뇌졸중, 비치명적 심근경색, 심부전으로 인한 입원으로 정의되는 주요 심혈관 사건의 발생률이고 총 10,732명의 환자들이 등록돼 fimasartan을 처방 받았다. 연구 시작 시점, 3개월 후, 1년 후에 혈압 변화, 대사성 위험인자 변화, 표적장기손상 마커의 변화에 대해 검사했고 5,481명이 1년째 추적관찰을 완료했다.

1년간의 추적관찰 결과, 143.96/88.45 mmHg였던 혈압이 3개월 후 127.41/79.56 mmHg로 감소했으며 1년 후 126.95/78.82 mmHg로 더욱 감소했다. 또한 뇌졸중의 주요 위험인자인 혈압 변동성이 감소했다.

대사증후군과 관련된 요소들의 변화를 살펴보면, 낮은 고밀도지단백콜레스테롤(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)혈증의 유병률과 고중성지방혈증의 유병률이 3개월 후, 1년 후까지 점차 감소했고, 공복혈당이 높은 환자와 허리둘레가 큰 환자의 비율은 모두 3개월 후 감소했지만 1년 후에는 3개월째보다 약간 증가했다. 결과적으로 대사증후군의 유병률이 3개월 후, 1년 후까지 점차 감소했다<표>.
 

알부민-크레아티닌 비율(albumin creatinine ratio, ACR) 수치도 치료를 시작한 후 첫 3개월 동안 급격하게 감소해 정상범위로 내려갔고, 감소된 수치가 1년 후까지 지속됐다. 

즉, 대사증후군이 있는 고혈압 환자에게 조기에 fimasartan을 사용하는 것이 혈압강하 및 지질수치, 공복혈당, 허리둘레 등의 개선에 효과적이며, 대사증후군 상태에서 가능한 한 빨리 벗어나는 것이 신부전의 위험도를 줄이는 데 효과적일 것으로 보인다.


환자 특성에 따른 적정 혈압
 

SPRINT 연구로 인해 다시 제기된 목표혈압 변경의 필요성
Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT)에서 수축기 혈압을 120 mmHg 미만으로 조절하는 것이 140 mmHg 미만으로 조절하는 것보다 주요 심혈관 사건의 발생률과 총 사망률을 감소시키는 데 더 효과적이라는 결과가 발표됐다.

SPRINT 연구는 당뇨병이 없으면서 심혈관 위험도가 높은 50세 이상의 고혈압 환자라는 특정한 집단을 대상으로 했기 때문에 이 결과를 모든 고혈압 환자에게 적용하기는 어렵지만 적어도 일부 환자에서는 목표혈압을 낮출 필요가 있다는 사실이 밝혀졌다.

이에 따라 더 강력한 혈압강하제의 필요성이 대두됐는데, 최근에 개발된 fimasartan이 ARB 제제 중 수용체 친화력이 가장 강하기 때문에 강력한 효과가 기대되는 약물이다.


Fimasartan과 Losartan의 비교
한국에서 506명의 고혈압 환자를 대상으로 fimasartan과 losartan의 효과를 비교한 임상 3상연구가 진행됐다. 환자들을 2개 군으로 무작위 배정해 fimasartan 60 mg 또는 losartan 50 mg을 4주간 복용하도록 했다. 

4주 후 혈압이 잘 조절되는 환자들은 기존과 동일하게 약물을 사용했고 혈압이 충분히 조절되지 않는 환자들은 용량을 늘려 fimasartan 120 mg 또는 losartan 100 mg을 복용하도록 했다. 전체 치료 기간은 두 군 모두 12주였으며 일부 환자들은 24주까지 치료를 지속했다. 연구 결과, fimasartan은 losartan보다 수축기 혈압 및 이완기 혈압의 감소효과가 유의하게 컸고, 4주, 8주, 12주째의 반응률(이완기 혈압이 90 mmHg 미만으로 감소하거나 초기 이완기 혈압과 비교해 10 mmHg 이상 감소한 경우) 모두 fimasartan이 losartan보다 높았다(Clin Ther. 2012;34:552-68).

Fimasartan의 우수한 안전성·내약성
Fimasartan의 안전성을 조사하기 위한 대규모 관찰연구가 진행됐다. 2개월 이상 fimasartan 60 mg 또는 120 mg을 복용한 고혈압 환자 14,151명이 등록됐는데, 수축기 혈압은 평균 18.7 mmHg, 이완기 혈압은 평균 9.7 mmHg 감소했다. Fimasartan과 관련이 있을 것으로 추정되는 이상사례는 전체 환자 중 2.35%에서만 보고됐고, 치료 순응도를 조사한 결과 오직 1.7%만 불량한 치료 순응도를 보였으며 연구 중단율은 현재까지 보고된 ARB 임상연구 중 가장 낮은 수치인 1% 미만으로 나타났다(Am J Cardiovasc Drugs. 2013;13:47-56).

Fimasartan과 HCTZ 병용요법 효과
Fimasartan과 hydrochlorothiazide (HCTZ) 병용요법의 효과에 대한 임상 3상연구가 256명의 환자들을 대상으로 진행됐다. 

모든 환자에게 연구 시작 전 4주간 fimasartan 60 mg을 복용하도록 한 후 연구 시작 시점에 혈압을 측정했는데, 이 때 혈압이 잘 조절되고 있는 환자들은 fimasartan 60 mg을 4주간 더 사용했고 혈압 조절이 불량한 환자들은 fimasartan 60 mg에 HCTZ 12.5 mg을 추가해 4주간 사용하도록 했다. 

이후 혈압을 다시 측정해 혈압이 잘 조절되고 있는 환자들은 기존의 치료를 4주간 더 유지했고 혈압 조절에 실패한 환자들은 fimasartan의 용량을 120 mg으로 늘려 4주간 투여했다.

연구 시작 후 4주째 및 8주째의 혈압 변화를 비교한 결과, 두 시점 모두 fimasartan과 HCTZ를 병용한 군이 fimasartan을 단독투여한 군보다 수축기 혈압 및 이완기 혈압의 감소효과가 더 컸다. 반응률의 경우, 8주차의 반응률은 fimasartan을 단독 투여한 군이 52.4%, fimasartan과 HCTZ를 병용한 군이 67.1%였으며 그 차이는 통계학적으로 유의했다(p=0.0280, Drug Des Devel Ther. 2015;9:2847-54).

Fimasartan과 Amlodipine 병용요법
본태성 고혈압 환자 419명을 대상으로 fimasartan과 amlodipine 병용요법의 효과를 각각의 단독요법과 비교한 임상 2상연구가 진행돼 환자들을 위약군, fimasartan군, amlodipine군, fimasartan+amlodipine군으로 무작위 배정했다.

연구 8주째 결과, fimasartan과 amlodipine의 병용요법이 fimasartan 단독요법에 비해 수축기 혈압 및 이완기 혈압을 유의하게 더 감소시켰고, 용량이 증가할수록 혈압강하 효과가 증대되는 명확한 용량-반응 관계를 보였다<그림>. 또한 병용요법의 반응률이 fimasartan 단독요법에 비해 24%까지 높았다(Clin Ther. 2015;37:2581-96).
 

멕시코 환자들에 대한 Fimasartan의 효과와 안전성
 

FIRME-1 연구의 목적과 방법
Efficacy and Safety of Fimasartan Alone or Combined With HCTZ in Mexican Patients With Essential Hypertension (FIRME-1) 연구는 그동안 주로 한국인에서 평가되던 fimasartan의 효과와 안전성을 멕시코 환자에서 평가하기 위해 진행된 24주간의 다기관, 개방표지 연구다(J Am Coll Cardiol. 2015;65(10_s):. doi:10.1016/S0735-1097(15)61393-6). 경증~중등증의 본태성 고혈압을 진단받은 멕시코 환자들을 대상으로 진행됐고 272명이 8주간 fimasartan 60 mg으로 초기 치료를 받았다. 

8주간의 초기 치료 후 검사 결과, 57명에서 혈압이 충분히 조절되지 않은 것으로 나타났고, 이 57명을 두 군으로 무작위 배정해 fimasartan 60 mg + HCTZ 12.5 mg (n=28) 또는 fimasartan 120 mg (n=29)을 4주간 복용하도록 했다. 

12주째에 검사했을 때 목표혈압에 도달한 환자들은 기존의 치료를 24주째까지 지속하도록 했으며 목표혈압에 도달하지 못한 환자들은 fimasartan 120 mg + HCTZ 12.5 mg (n=12)을 24주째까지 투여하도록 했다. 

피험자들의 평균 나이는 54.9세였고 평균 BMI는 30.7 kg/㎡로 비만도가 높았으며 동반질환의 유병률은 제2형 당뇨병 38.6%, 이상지질혈증 38.2%였다.

FIRME-1 연구 결과
Fimasartan 60 mg을 이용한 8주간의 치료 후, 이완기 혈압은 94.2 mmHg에서 82.9 mmHg로 감소했고(p<0.0001) 수축기 혈압은 150.8 mmHg에서 134.8 mmHg로 감소했으며(p<0.0001) fimasartan 60 mg 치료로 8주째에 목표혈압에 도달한 환자들은 연구가 끝날 때까지 이 효과를 유지했다. 

Fimasartan 120 mg을 복용한 환자들의 12주째 결과에서는 이완기 혈압이 8주째 96.1 mmHg에서 87.9 mmHg로 감소했고 수축기 혈압이 8주째 155.6 mmHg에서 143.3 mmHg로 감소했다(각각 p<0.0001). 

또한 fimasartan 60 mg + HCTZ 12.5 mg을 복용한 환자들의 12주째 결과에서 이완기 혈압이 8주째 95.5 mmHg에서 84.7 mmHg로, 수축기 혈압이 8주째 156.2 mmHg에서 139.4 mmHg로 감소했다(각각 p<0.0001). 

반응률(이완기 혈압 90 mmHg 미만, 수축기 혈압 140 mmHg 미만인 환자의 비율)은 시간이 지날수록 점점 증가해 24주째에  87.13%에 달했다. 가장 흔하게 발생한 이상사례는 두통(3.67%), 어지러움(1.10%)으로, 전반적으로 다른 ARB 제제들과 안전성 측면에서 유사한 경향을 보였다.

이처럼 멕시코의 경증~중등증 본태성 고혈압 환자들에서 목표 이완기 혈압을 90 mmHg 미만으로 설정하고 1일 1회 fimasartan 60 mg으로 치료를 시작해 용량을 늘리거나 HCTZ와 병용하는 전략은 매우 효과적임이 증명됐고, 이를 통해 fimasartan이 멕시코 환자에서도 안전하고 효과적인 치료제로 사용될 수 있음을 알 수 있다.


Discussion

이상수: 멕시코의 대사증후군 유병률과 치료 계획이 궁금합니다.

Arturo Guerra L.: 멕시코에서 대사증후군은 건강을 위협하는 큰 문제입니다. 유병 률에 대한 여러 연구가 이뤄졌는데 약 50%로 나타났습니다. 이를 해결하기 위해 작년에 멕시코 정부에서 탄산음료에 대한 세금을 인상했고 이 전략이 효과가 있는 것으로 보입니다. 또한 멕시코 심장학회를 비롯한 여러 학회가 이 문제를 해결하기 위해 정부와 협력하고 있습니다.

홍종서: SPRINT 연구의 결과가 발표된 이후 목표혈압에 대해 논란이 많습니다.  실제 임상이나 현재 가이드라인에서 목표혈압을 변경해야 한다고 생각하십니까?

정욱진: 아직 이르다고 생각합니다.SPRINT 연구는 아주 특정한 인구집단을 대상으로 한 연구이고, 가이드라인을 변경하기 위해서는 그것을 뒷받침 해줄 수 있는  무작위 대조 임상연구의 자료가 더 필요합니다. 물론 일부 환자에서는 더 낮은 목표혈압이 필요할 수도 있습니다.

최석주: Fimasartan의 혈압강하 효과에 인종 간 차이가 있습니까?

Arturo Guerra L.: FIRME-1 연구 결과에 의하면 적어도 한국인과 멕시코인 간에는  차이가 없습니다.

정리·메디칼라이터부