'와파린' 굴레에서 벗어나 NOAC으로 
 

연구 목적
새로운 경구용 항응고제(NOAC)은 정기적 모니터링 필요 없이 고정 용량으로 복용할 수 있는 편의성을 확보하고 있는 약물이지만, 출혈 위험을 유의하게 증가시킬 수 있는 과도한 약물의 노출을 예방하기 위해 약물 농도나 항응고제 활성도의 측정방법에 대한 의문점이 제기되었다.

ENGAGE AF-TIMI 48 연구에서는 심방세동 환자에서 고용량 및 저용량 edoxaban 용법을 와파린과 비교하여 비열등한 효과 및 우수한 안전성을 입증했는데, 이때 edoxaban 약물 노출이 증가하기 쉬운 임상적 특성을 가지는 환자에게 50% 감소된 용량으로 약물을 투여했다. 본 연구의 목적은 edoxaban 용량을 조절하며(adjustment) 과도한 약물 노출과 출혈 위험이 예방되었는지를 평가하기 위함이다. 

연구 방법
무작위, 이중맹검으로 진행된 ENGAGE AF-TIMI 48 연구의 데이터를 분석했다. Edoxaban 용량, 혈장 농도, 그리고 항 FXa (anti-Factor Xa) 활성도의 연관성을 연구했고, 용량 감소(dose reduction)의 상태로 세분화한 edoxanban 용법들의 효과와 안전성을 와파린과 비교해 평가했다. 

심방세동을 동반한 중등도~고위험군의 뇌졸중 환자들은 와파린 투여군(INR 2.0~3.0으로 맞춰진 환자들), 고용량 용법군(1일 1회 edoxaban 60 mg 투여), 저용량 용법군(1일 1회 edoxaban 30mg 투여)으로 나뉘어 1:1:1 비율로 무작위 배정됐다.

Edoxaban의 용량은 크레아티닌 청소율이 30~50 mL/min 또는 체중 60 kg 이하 또는 강력한 P-glycoprotein 저해제를 병용하는 환자의 경우 무작위 배정 시 또는 연구 진행 중에 반으로 감량해 투여됐다. 모든 원인에 의한 뇌졸중/전신성 색전증, 허혈성 뇌졸중, 그리고 총 사망이 약물 효과에 대한 일차 평가변수로 포함됐다. 안전성 평가에는 주요 출혈, 치명적 출혈, 두개내 출혈, 그리고 소화관 출혈을 포함했다. 

연구 결과
1. Edoxaban 용법 간 비교
ENGAGE AF-TIMI 48 연구에서는 edoxaban 용법 두 가지 모두 와파린과 비교해 뇌졸중/전신색전증을 예방하는데 있어 잘 조절된 와파린(TTR 68.4%) 대비 비열등성을 보였다. 출혈성 뇌졸중의 발생과 심혈관질환에 의한 사망률의 경우 고용량 및 저용량 edoxaban 용법이 와파린보다 낮았고, 주요 출혈의 경우 두 용량 모두 와파린 대비 감소되었다.

2. 용량 감소에 따른 결과
2008년 11월 19일부터 2010년 11월 22일까지, 21,105명의 환자가 연구에 참여했다. 심방세동 환자에서 발생할 수 있는 혈전 색전증 예방에 대해 와파린과 대비한 1일 1회 복용하는 edoxaban의 두 가지(고용량/저용량) 용법에 대해, 약물 노출을 증가시켜 출혈 위험이 잠재적으로 증가할 수 있는 임상적 요인들을 동반한 환자(중등도의 신기능장애 환자, 체중 60 kg 이하 저체중 환자, P-glycoprotein 저해제를 병용하는 환자)의 경우 약물의 용량을 50% 감소시켜 투여한 결과, 용량 감소를 거친 환자의 경우가 그렇지 않은 환자에 비해 약물 농도와 항 FXa 활성도가 유의하게 낮았다.

Edoxaban 고용량과 저용량 용법에서의 용량 감소는 평균 약물의 노출을 각각 29%, 35%, 그리고 평균 항 FXa 활성도를 각각 25%, 20%씩 감소시켰다. 더 낮은 항 FXa 활성도임에도 불구하고 용량 감소 시 edoxaban은 와파린 대비 효과를 유지했고(뇌졸중/전신색전증; 고용량 용법 Pinteraction=0.85, 저용량 용법 Pinteraction=0.99), 심지어 더 나은 안전성을 나타냈다(주요 출혈: 고용량 용법 Pinteraction=0.023, 저용량 용법 Pinteraction=0.002)<표 1>.
 

즉, 용량 감소를 거친 환자의 경우 edoxaban 농도와 항 FXa 활성도가 원래의 용량을 사용한 환자의 경우보다 낮았지만, 와파린 대비 edoxaban의 효과는 유지했고, 주요 출혈 발생률에서는 더 큰 감소를 보였다. 

용량 조절(dose adjustment)의 이유와 상관없이 검사 결과가 일정한지를 알아보기 위해 이차 분석을 시행했다<표 2>.
 

중등도의 신기능장애 환자 또는 체중 60 kg 이하, 또는 P-glycoprotein 저해제를 병용하는 환자에서 edoxaban의 용량을 감소시켰다. 용량 감소를 거친 약 90% 환자가 크레아티닌 청소율 30~50 mL/min (60%), 또는 체중 60 kg 이하(31%)였고, 용량 감소를 거친 환자들은 와파린 대비 뇌졸중/전신색전증을 예방하는데 있어 용량 감소를 거치지 않은 환자들과 유사한 효과를 보였으며, 주요 출혈 발생률의 경우 더 많은 감소를 보여 안전성이 입증되었다. 

즉, 안전성, 효과, 용량 감소 사이의 관계를 분석한 결과, 와파린 투여군에 비해 edoxaban 투여군에서 용량 감소를 거친 환자들이 약물 효과의 감소는 보이지 않으면서 더 적은 출혈 양상을 보였다. 다만, P-glycoprotein 저해제를 병용하는 환자들(전체의 약 10% 미만)의 경우 상대적으로 높은 뇌졸중/전신색전증 발생 위험률을 보였으나, 총 사건 발생횟수가 28번으로 적었다. 또한 edoxaban의 농도가 증가할수록 뇌졸중 및 전신색전증 발생 위험률의 경우 직선적이고 완만한 감소를 보였고, 주요 출혈의 경우 증가를 보였지만, 두개내 출혈의 발생 위험률은 edoxaban 농도 증가와 관련해 비교적 평평(flat)했고, 좀처럼 증가하지 않았다. 허혈성 뇌졸중/전신 색전증으로 대체해서 분석한 민감도 분석에서도 유사한 패턴이 관찰됐다<그림>. 
 

이는 혈전 색전증보다 주요 출혈에 대한 edoxaban의 치료범위(therapeutic window)가 더 작다는 것을 의미하며, 임상적 요인을 기반으로 edoxaban의 용량을 조정하면, 과도한 약물 노출을 예방하고 환자 개개인의 허혈성 및 출혈 위험률을 최적화 시키는데 도움이 될 것임을 암시하는 근거인 셈이다.

논평
Edoxaban은 국내뿐 아니라 전 세계적으로 ENGAGE AF-TIMI 48 연구를 바탕으로 허가됐으나, 고용량 용법군(Edoxaban 60 mg과 용량 조절 30 mg)만이 허가되고, 저용량 용법군(Edoxaban 30 mg과 용량 조절 15 mg)은 허가되지 않았다. ENGAGE 연구의 세부 분석 결과, 고용량 용법군에서는 출혈 위험성이 높은 환자에게 용량 조절을 통하여 효과는 유지하고, 출혈 위험성은 효과적으로 감소시키는 반면, 저용량 용법군에서는 허혈성 뇌졸중이 증가했기 때문이다. 본 분석 결과는 현재 허가 받은 edoxaban의 용량이 효과적이고, 안전하다는 근거를 제시하고 있다.