최근 '당뇨병과 이상지질혈증 관리의 최신지견'을 주제로 좌담회가 개최됐다. 좌장은 한림의대 김두만 교수가 맡았으며 경희의대 안규정 교수와 고려의대 최경묵 교수가 차례로 강연했다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약·정리했다.







 

새로운 DPP-4 억제제 Anagliptin의 유효성 및 안전성
 

"Anagliptin, 혈당 변동성 관리에서 우수한 효과 입증"

혈당 변동성의 중요성
과거에는 당화혈색소, 공복혈당 및 식후혈당을 통해 당뇨병 환자의 혈당 조절 여부를 판단했지만, 최근에는 혈당 변동성(glucose fluctuation)이 클수록 합병증 발생률이 높은 것으로 알려지면서 혈당 변동성 감소의 중요성이 높아지고 있다(Diabetes Metab Res Rev. 2009;25:393-402).

일본에서 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 anagliptin 100 mg을 1일 2회로 3일간 투여한 후 연속 혈당 모니터링(continuous glucose monitoring, CGM)을 시행한 결과, anagliptin을 투여하기 전과 비교해 공복혈당, 식후혈당 및 야간혈당이 모두 개선됐으며, 혈당 변동 폭(mean amplitude of glycemic excursions, MAGE)이 통계적으로 유의하게 감소된 것으로 나타났다(Jpn Pharmacol Ther. 2012;40:859-69)<그림 1>.
 

Metformin은 간에서 당신생(gluconeogenesis)을 억제해 공복혈당을 감소시킬 뿐만 아니라, glucagon like peptide (GLP)-1의 분비를 증가시키기 때문에 dipeptidyl peptidase (DPP)-4 억제제와 병용할 경우 GLP-1의 추가적 상승효과(synergistic effect)를 기대할 수 있다.

제2형 당뇨병 환자를 대상으로 anagliptin 100 mg과 metformin 500 mg을 1일 2회로 3일간 투여한 임상연구 결과, anagliptin과 metformin의 병용요법은 각각의 단독요법에 비해 통계적으로 유의한 활성형(active) GLP-1의 증가 효과를 나타냈고, 더욱 우수한 혈당 개선효과를 보였다(Jpn Pharmacol Ther. 2012;40:883-94). 

새로운 DPP-4 억제제 Anagliptin의 특성
Anagliptin은 식사와 관계없이 100 mg을 1일 2회 복용하며, vildagliptin과 구조는 유사하지만, DPP-4와 강력한 공유결합을 형성하여 더 높은 선택성(selectivity)을 보인다. Anagliptin 100 mg의 1회 복용으로 12시간 동안 DPP-4를 80% 이상 억제할 수 있기 때문에, 1일 2회 복용할 경우 DPP-4를 80% 이상 억제하는 효과가 24시간 동안 지속된다(Jpn Pharmacol Ther. 2012;40:847-58). 

Sitagliptin과 동등한 혈당 개선효과
Metformin 단독요법에도 혈당 조절이 불충분한 제2형 당뇨병 환자 180명을 대상으로 기존의 metformin 요법에 anagliptin 100 mg 1일 2회 또는 sitagliptin 100 mg 1일 1회를 추가해 24주 동안 두 병용요법을 비교하는 3상 임상연구가 국내에서 진행됐다. 연구 결과 당화혈색소 개선효과에서 anagliptin과 sitagliptin 간 유의한 차이는 관찰되지 않았다(-0.85% vs -0.83%). 하지만 기저 당화혈색소 수치에 따른 하위군 분석 결과, 기저 당화혈색소가 8.0% 이상인 환자의 경우 anagliptin이 sitagliptin에 비해 더 우수한 당화혈색소 개선효과가 있는 것이 입증됐다(-1.50% vs -1.01%, Diabetes Obes Metab. 2015;17:511-5). 

비만 환자에서의 혈당 개선효과
혈중 DPP-4 수치는 비만 환자에서 더욱 상승하여, 체질량지수(body mass index, BMI)와 상관관계가 있는 것으로 알려져 있다(Diabetes. 2011;60:1917-25). 기존 DPP-4 억제제의 당화혈색소 개선효과에 대한 메타분석에서는 BMI가 낮을수록 DPP-4 억제제의 효과가 우수한 것으로 나타났지만(Diabetologia. 2013;56:696-708), anagliptin의 경우 BMI가 높은 환자군에서도 그 효과가 일관되게 나타나는 것으로 밝혀졌다. 

일본에서 진행된 연구로 제2형 당뇨병 환자 72명을 BMI가 25 kg/m2 이상인 환자군과 25 kg/m2 미만인 환자군으로 나눠 anagliptin 100 mg을 1일 2회, 12주간 투여한 후 당화혈색소 개선효과를 비교했는데, anagliptin은 BMI가 25 kg/m2 이상인 환자군에서도 우수한 당화혈색소 개선효과를 보였다.

지질 프로파일 개선효과
일본에서 제2형 당뇨병 환자 586명을 대상으로 anagliptin 100 mg을 1일 2회, 52주간 투여한 연구가 진행됐다. Anagliptin은 저밀도 지단백 콜레스테롤(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) 수치를 기저치 대비 6.4% 감소시켰으며(p<0.001), 기저 중성지방(triglyceride, TG) 수치가 150 mg/dL 이상인 환자에서 TG 수치를 기저치 대비 16.1% 감소시키는 효과를 보였다(p<0.001, Jpn Pharmacol Ther. 2012;40:771-84).

국내에서 진행된 연구에서도 지질 프로파일 개선 효과가 입증됐다. 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 anagliptin 100 mg을 1일 2회, 24주간 투여한 3상 임상연구 결과, anagliptin은 기저 고밀도 지단백 콜레스테롤(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C) 수치가 40 mg/dL 미만인 환자의 HDL-C 수치를 기저치 대비 12.5% 증가시키는 효과를 나타냈다(p<0.01). 

Anagliptin은 마우스를 이용한 동물실험에서 장 내 chylomicron 형성과 콜레스테롤 흡수에 관여하는 microsomal triglyceride transfer protein (MTTP), acetyl-CoA acetyltransferase (ACAT)2, apolipoprotein (Apo)A2 및 ApoC2의 유전자 발현을 대조군에 비해 통계적으로 유의하게 감소시켰으며, 간 내 콜레스테롤과 지방산 대사에 관여하는 sterol regulatory element-binding protein (SREBP)-2와 SREBP-1c 유전자 발현을 억제하는 효과가 sitagliptin보다 우수한 것으로 나타났다. 이와 같은 anagliptin의 지질 프로파일 개선효과를 통해 심혈관질환 위험도를 추가적으로 감소시킬 수 있을 것으로 생각한다.

신장질환 환자에서의 안전성
Anagliptin은 크레아티닌 청소율(creatinine clearance rate, CrCl)이 30 mL/min 이상인 환자에서는 용량 조절이 필요하지 않다는 장점이 있어 임상적 효용성이 클 것으로 예상된다. 

요약
Anagliptin은 여러 연구를 통해 우수한 혈당 변동성 감소효과를 입증했으며, 특히 metformin과 병용할 경우 더욱 우수한 혈당 개선효과를 보인다. 또한, 지질 프로파일을 개선시키는 효과도 있기 때문에 당뇨병 환자의 장기적인 합병증 예방에 큰 도움이 될 것으로 기대된다.

Discussion

안규정: 실제로는 BMI에 따른 DPP-4 억제제의 효과 차이가 크지 않은 것 같습니다.

김종화: 대부분의 다른 DPP-4 억제제는 서양인을 대상으로 연구하여 BMI가 높을수록 효과가 감소된다는 결론을 도출했습니다. Anagliptin은 동양인을 대상으로 연구했기 때문에 다른 결과가 나왔을 가능성도 있습니다.

박형규: 다른 DPP-4 억제제가 TG 수치를 개선시킨다는 연구 결과는 많았지만, anagliptin은 LDL-C와 HDL-C 수치도 함께 개선시킨다는 점이 주목할만합니다.


Pitavastatin의 당뇨병 안전성

"Pitavastatin, 내당능장애 환자에서
대조군 대비 18% 낮은 당뇨병 발생률 보여"

Statin의 당뇨병 발생 위험
Rosuvastatin이 위약에 비해 당뇨병 발생과 평균 당화혈색소 수치를 유의하게 증가시킨 Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) 연구 결과가 발표되면서 스타틴의 당뇨병 발생 위험에 대해 관심이 집중되기 시작했다(N Engl J Med. 2008;359:2195-207). 

이후 발표된 메타분석 결과, statin은 당뇨병 발생 위험도를 약 12% 증가시키는 것으로 나타났으며, 고용량 statin일수록 이러한 위험도가 높은 것으로 나타났다(Lancet. 2015;385:351-61).

Pitavastatin의 이상지질혈증 개선효과
유럽에서 이상지질혈증 환자 800명을 pitavastatin 2 mg 또는 4 mg 투여군과 atorvastatin 10 mg 또는 20 mg 투여군으로 나눠 12주 투여 후 지질 프로파일 개선효과를 비교한 3상 임상연구에서는, pitavastatin 2 mg, 4 mg은 각각 atorvastatin 10 mg, 20 mg과 유사한 LDL-C 감소효과를 보였다. 또한, pitavastatin 4 mg은 atorvastatin 20 mg과 유사한 총콜레스테롤(total cholesterol, TC), non-HDL-C, TG 및 HDL-C 개선효과를 보였다(Clin Lipidol. 2009;4:291-302). 

일본에서 TC 수치가 220 mg/dL 이상인 고콜레스테롤혈증 환자를 pitavastatin 2 mg 투여군과 atorvastatin 10 mg 투여군으로 나눠 12주간 투여한 후 지질 프로파일 개선효과를 비교한 Collaborative Study on Hypercholesterolemia Drug Intervention and Their Benefits for Atherosclerosis Prevention (CHIBA) 연구 결과, pitavastatin과 atorvastatin 간 LDL-C, TC, non-HDL-C, TG 및 HDL-C 수치의 개선효과에서 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 

하지만 CHIBA 연구에 참여한 환자 중 대사증후군에 해당되는 환자만을 따로 분석한 결과, pitavastatin은 atorvastatin에 비해 통계적으로 유의한 LDL-C 감소효과를 나타냈으며(-45.8% vs -39.1%), atorvastatin과 달리 TG와 HDL-C 수치에서 통계적으로 유의한 개선효과를 입증했다(Atherosclerosis. 2008;201:345-52).

Pitavastatin의 당뇨병 안전성
일본에서 내당능장애(impaired glucose tolerance, IGT) 환자 1,240명을 생활습관개선과 pitavastatin 1~2 mg 투여를 병행한 군과 생활습관개선만 실시한 대조군으로 나눠 5년간 투여한 후 당뇨병 발생률을 비교한 Japan Prevention Trial of Diabetes by Pitavastatin in Patients with Impaired Glucose Tolerance (J-PREDICT) 연구 결과, pitavastatin 투여군의 당뇨병 발생률은 대조군에 비해 18% 낮은 것으로 나타났다(p=0.041)<그림 2>.
 

12주 이상 pitavastatin을 투여한 15개의 무작위배정 임상연구(randomized controlled trial, RCT)를 메타분석한 결과, pitavastatin 투여군과 대조군 간 공복혈당, 당화혈색소 및 당뇨병 발생률의 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 

하지만 추적관찰 기간이 12주를 초과하는 임상연구만을 분석한 하위군 분석에서 pitavastatin은 대조군에 비해 통계적으로 유의하게 당화혈색소를 감소시키는 것으로 나타났다(Atherosclerosis. 2015;241:409-18).

고콜레스테롤혈증 환자 6,582명을 대상으로 pitavastatin의 장기 투여에 따른 심혈관 안전성을 평가한 Livalo Effectiveness and Safety (LIVES) 연구에서는 당뇨병 환자의 당화혈색소 변화를 분석했는데, pitavastatin을 5년간 투여한 후 당화혈색소 수치가 평균 0.4% 감소되는 것으로 나타났다(Jpn Pharmacol Ther. 2011;39:789-803).

한국인 급성 심근경색(acute myocardial infarction, AMI) 환자 1,100명을 대상으로 pitavastatin 2~4 mg을 12개월간 투여한 연구연구에서도 기저치 대비 약 20 mg/dL의 공복혈당 감소효과가 나타났다(p<0.001).

당뇨병을 동반하지 않은 한국인 AMI 환자 8,173명에대한 등록연구에서는 pitavastatin 투여군, rosuvastatin 투여군 및 atorvastatin 투여군의 당뇨병 발생률을 비교하였는데, rosuvastatin과 atorvastatin은 대조군에 비해 각각 약 2.3배와, 1.9배 높은 당뇨병 발생률을 보였으나(p<0.05), pitavastatin의 당뇨병 발생률은 대조군과 통계적으로 유의한 차이가 없었다.

Discussion

김두만: Pitavastatin은 rosuvastatin이나 atorvastatin에 비해 LDL-C 감소효과가 약하다는 인식이 있었는데, 유럽에서 진행된 3상 임상연구에서 atorvastatin과 유사한 LDL-C 감소효과를 보인 점이 상당히 흥미롭습니다. 

남홍우: 과거에는 pitavastatin의 TG 감소효과가 강조됐는데, 현재 다른 statin 제제와 비교하면 어떻습니까?

최경묵: 대사증후군 환자군에서는 다른 statin 제제에 비해 pitavastatin의 TG 감소효과가 더 우월한 것으로 나타났고 일반 환자군에서는 거의 유사합니다. 

박형규: 국내에 pitavastatin 1 mg 제형도 출시됐습니까?

김재택: 네, 2014년에 출시된 것으로 알고 있습니다.

정리·메디칼라이터부
 사진·고민수 기자