좌장 임세중
연세의대 교수
강남세브란스병원심장내과

최근 'NOAC 연구 비교와 Rivaroxaban 임상 적용'이라는 주제로 좌담회가 개최됐다. 좌장은 연세의대 임세중 교수가 맡았으며 순천향의대 서혜선 교수와 가천의대 정욱진 교수가 차례로 강연 후 토론이 이어졌다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약·정리했다. 






 

패널 <왼쪽부터>
변영섭 인제의대 교수·상계백병원 심장내과
이상학 연세의대 교수·신촌세브란스 심장내과
유승기 을지의대 교수·을지병원 심장내과
편욱범 이화의대 교수·이대목동병원 순환기내과



NOAC의 비교

서혜선
순천향의대 교수
순천향대부천병원
순환기내과

지금까지 출시된 신규 경구용 항응고제(new oral anti-coagulant, NOAC)로는 dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban이 있다. Dabigatran을 제외한 나머지 약제는 factor Xa (FXa)에 직접적으로 억제하여 작용하며, dabigatran은 thrombin을 억제하는 기전으로 작용한다. 

NOAC 연구 비교
Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) 연구는 dabigatran을 기준으로, Rivaroxaban Once-Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Viamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET-AF) 연구는 rivaroxaban을 기준으로 하였으며, Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Event in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) 연구는 apixaban을 기준으로 하였다. 

RE-LY 연구에서는 dabigatran 150 mg, 110 mg BID가 사용되었고, ROCEKT-AF 연구에서는 rivaroxaban 20 mg이 사용되었으나 환자의 특성에 따라 용량을 감소시켜 사용하였으며 세 가지 연구 중 유일하게 1일 1회 투여가 가능했다. Apixaban은 5 mg 또는 환자에 따라 감량하여 2.5 mg 을 1일 2회 사용했다. 연구 대상자의 수는 각각 약 18,000, 14,000, 18,000명으로 세 연구 모두에서 많은 환자들이 참여했고, ROCKET-AF 연구 및 ARISTOTLE 연구는 이중맹검으로 진행됐다. 반면 RE-LY 환자와 의사가 모두 복용 약물을 알게 되는 형태의 연구로 진행되어 이에 대한 논란이 있기도 했다. 

CHADS2 점수는 이후 심혈관사건 발생의 위험도를 알 수 있는데, 일반적으로 3점 이상일 경우 고위험군으로 분류한다. RE-LY 및 ARISTOTLE 연구에 참여한 환자의 기저 CHADS2  점수는 주로 2점 대로 상대적으로 위험이 경한 환자들이 많은 반면, ROCKET-AF 연구 참여 환자의 평균 CHADS2  점수는 3.5로, 3점 이상인 환자가 87%에 달해 상대적으로 고위험군 환자들이 많았다. 

세 연구 모두에서 일차 종료점은 뇌졸중 및 전신색전증에 있어 warfarin 대비 비열등성을 보여주는 것으로 정의했다. Dabigatran 110 mg의 경우 intention to treat (ITT) 분석에서 warfarin보다 열등한 것으로 나타났지만 150 mg는 비열등성을 나타냈으며, ARISTOTLE 연구에서는 apixaban이 warfarin 대비 비열등한 것으로 나타났다. ROCKET-AF 연구 결과에서는 rivaroxaban이 warfarin 대비 비열등한 것으로 나타나, 결과적으로 warfarin과 비교하였을 때 dabigatran 150 mg, rivaroxaban 20 mg, apixaban 5 mg가 뇌졸중 및 전신색전증에 있어 warfarin 대비 비열등한 결과를 보였다<그림 1>. 

 

 

출혈성 뇌졸중에 대한 결과에서는 모든 NOAC이 warfarin 대비 위험이 유의하게 낮은 것으로 나타났다. 허혈성 뇌졸중의 경우, dabigatran 110 mg이 warfarin보다 위험이 높은 것으로 나타났으며, 이를 제외한 나머지 NOAC에서는 warfarin과 유사한 위험도를 나타냈다. 주요 출혈에 대한 결과에서는 dabigatran 110 mg 및 apixaban 5mg가 warfarin 대비 위험이 유의하게 감소하였다.

모든 원인의 사망에 대한 결과에서는 dabigatran 150 mg에서 warfarin 대비 감소하였으나 통계적으로 유의하진 않았고, apixaban 5 mg의 경우 위험비가 0.89(p=0.01)로 통계적으로 감소하는 경향을 보였으나, 이는 모든 원인의 사망에 대한 결과로 특정하게 심혈관 사건으로 인한 사망이 아니기 때문에 차이가 있을 수 있으며, RE-LY나 ARISTOTLE 연구의 경우 연구에서 중지된 환자들도 포함한 경우이고 ROCKET-AF 연구의 경우에는 도중 중지된 환자들은 제외하고 분석을 시행하였기 때문에 연구 결과의 해석 시 이 점을 고려해야 하겠다. 


궁극적으로 dabigatran, apixaban, rivaroxaban은 뇌졸중 및 전신색전증에 warfarin 대비 비열등한 결과를 나타냈으며, 주요 출혈 위험을 감소시켰다. Dabigatran의 경우 높은 용량에서만 허혈성 뇌졸중의 위험을 감소시켰으며, apixaban은 모든 원인의 사망률은 감소시켰으나 심혈관 사망률에 대한 결과가 아니므로 이에 대한 추후 연구가 필요할 것으로 사료된다. Rivaroxaban은 1일 1회 투여인 것이 가장 큰 장점인 동시에 치명적 출혈을 50% 감소시키는 것으로 나타났다. 

ROCKET-AF의 동아시아 인구 하위 분석
ROCKET-AF 연구에 참여한 한국, 중국, 대만, 홍콩 환자만을 대상으로 동아시아 인구에 대한 하위 분석을 진행하였다. 기존 ROCKET-AF 연구의 전체 환자와 동아시아 환자의 통계를 비교한 결과, 전체 환자에서 평균 연령 및 여성 환자의 비율, 체질량지수(body mass index, BMI)가 동아시아 환자보다 높았으며, 심근경색의 과거력이 전체 환자에서 동아시아 환자보다 훨씬 높았다(약 17% vs. 3~7%). 이 외의 항목들은 두 군에서 유사한 것으로 보였다. 

동아시아 환자에서 일차 종료점의 발생률은 rivaroxaban군과 warfarin군에서 유사하게 나타나 비열등성을 입증했다. Rivaroxaban군에서 출혈성 뇌졸중의 발생률이 warfarin군에 비해 훨씬 낮았으나 통계적 유의성은 없었으며 이 역시 warfarin과의 비교에서 비열등성을 나타낸다.  

주요 출혈 결과에서는 차이가 있었는데, 치명적 장기 출혈(critical organ bleeding) 발생률이 warfarin 대비 유의하게 낮았으며 출혈로 인한 사망은 통계적 유의성은 없었으나 수치적으로 매우 낮은 결과를 보였다. 두개내출혈에 대한 결과에서는 rivaroxaban군과 warfarin군에서 각각 0.82%, 3.68%로 큰 차이를 보였다.


실제 임상에서의 Rivaroxaban

정욱진
가천의대 교수
가천길병원 심장내과

XANTUS 연구
ROCKET-AF 연구에서는 ARSTOTLE 또는 RELY 연구에 비해 CHADS2  점수가 높은 고위험군 환자를 대상으로 하였는데, 실제 진료 현장에서는 CHADS2  점수가 2.0~2.1인 환자를 흔히 볼 수 있다. 

이러한 실제 임상 현장에서의 환자를 대상으로 rivaroxaban의 유용성을 평가하고자 시행된 연구가 Xarelto for Prevention of Stroke in Patients with Atrial Fibrillation (XANTUS) 연구라고 할 수 있겠다. 

XANTUS 연구는 실제 진료 현장의 약 6,700명 환자를 대상으로 한 임상 4상, 전향적, 단일군, 비중재, 오픈라벨 관찰연구로, 주로 북미, 유럽, 러시아 등의 국가에서 진행되었다. 일차 종료점은 주요 출혈, 모든 원인의 사망, 이상사례, 중증의 이상사례 등으로 정의하였으며, 환자들은 각 rivaroxaban 20 mg, 15 mg 또는 그 외의 용량군으로 배정되었다.

대부분의 환자들이 20 mg군에 속했으며, renal clearance 조정이 필요한 일부 환자가 15 mg군으로, 그 외 용량군에는 35명이 배정되었다. 연구 참여 환자의 기저 특성을 살펴보면 ROCKET-AF 연구 환자가 주로 지속적(persistent) AF인 것에 비해 XANTUS 연구 환자는 주로 발작성(paroxysmal) AF 환자가 많았으며, 크레아티닌 청소율이 50 mL/min인 환자가 대다수였고 고혈압을 동반한 환자의 비율이 높았다.


연구 결과
일차 종료점에 대한 결과, 투여 420일 후 주요 출혈 및 모든 원인의 사망률은 약 0.02%로 매우 낮았으며, 뇌졸중의 위험 또한 0.01% 이하로 매우 낮았다. 또한, 전체 환자의 96.1%에서 투여 1년간 어떠한 주요 출혈 및 모든 원인의 사망, 뇌졸중 및 전신색전증 사건도 나타나지 않았다<그림 2>. 
 

 

주요 출혈 발생률을 봤을 때 치명적 출혈 발생률이 매우 낮았다. 사망 원인을 분석한 결과에서는 약 41%가 심혈관 사망이었으나, 사망률 자체가 매우 낮았기에 심혈관 사망률 또한 매우 낮은 것으로 볼 수 있다. 

CHADS2  점수의 증가는 뇌졸중 및 전신색전증, 주요 출혈, 모든 원인의 사망과 관련이 있었으며, CHADS2  점수가 5점인 환자에서 연간 발생률이 가장 높았다. 20 mg 투여군과 15 mg군의 주요 출혈 및 모든 원인의 사망, 색전증 사건 등의 발생률을 비교한 결과, 대체적으로 15 mg군이 20 mg군보다 높은 것으로 나타났다. 

일반적으로 용량이 높은 20 mg군에서 출혈률이 높을 것으로 생각되지만, 환자 배정 시 15 mg군에 renal clearnace가 높은 고위험군 환자가 배정되었으므로 이를 고려해야 하며, 또한 양 군의 환자 수가 다르므로 이 또한 해석 시 고려되어야 한다. 

따라서 연구 결과는 진료 현장의 환자에서 20 mg을 사용해도 위험이 증가하지 않는다는 것을 보여준다고 할 수 있다. 또한 중요한 것은 약물지속도인데, rivaroxaban 투여 1년 후에도 80%의 환자가 약물을 지속했으며, 75%의 환자에서 매우 만족스러웠다고 응답했다. 

결론 
XANTUS 연구는 실제 임상 현장에서 볼 수 있는 좀 더 다양한 환자들을 대상으로 rivaroxaban의 효과를 평가한 최초의 국제적 전향적 연구이다. 연구에 참여한 환자의 96%에서 투여 1년간 뇌졸중 및 전신색전증, 주요 출혈, 모든 원인의 사망이 발생하지 않았고, rivaroxaban에 대한 환자의 높은 만족도를 알 수 있었다. 

이는 고위험군이 아닌 CHADS2  점수가 2점대인 환자를 대상으로 rivaroxaban을 사용해도 효과가 있다는 것을 보여준다. 그러나 단일군, 오픈라벨 연구라는 제한점과 selection bias의 가능성이 있으므로 결과 해석 시 주의가 필요하다.



Discussion

편욱범: 세 개의 NOAC에 대한 연구를 비교해 보면 큰 차이가 없어 보이지만, 실제 임상 현장 데이터에는 상당한 차이가 날 것이라고 생각합니다. Randomized trial은 복약순응도가 떨어지면 환자를 연구에서 중지시키기 때문입니다. XANTUS 연구의 가장 큰 장점은 실제 임상 현장에서 진행됐다는 것입니다. 다만 보통 CHADS2  점수가 1인 환자에서 rivaroxaban을 사용한 경우는 드문데, inclusion criteria에서 CHADS2  점수가 1인 환자에서도 rivaroxaban을 사용한 것을 보면 randomized trial과는 기준이 사뭇 다른 것 같습니다. 

정욱진: 실제로 이 연구에서 CHADS2 점수가 1인 환자는 무시할 만한 적은 수였습니다.
변영섭: 개인적인 경험으로는 CHADS2  점수가 낮은 환자도 그렇게 안전하지만은 않은 것 같습니다. 제가 진료하는 환자 중에서도 CHADS2  점수는 0인데 심혈관 합병증이 나타난 경우가 있었습니다.

이상학: 동아시아 인구 하위 분석의 출혈에 대한 결과에서 헤모글로빈 감소 수치는 rivaroxaban군과 warfarin군에서 비슷했는데, 치명적 장기 출혈 발생률에는 차이가 있는 것으로 나타났습니다. 치명적 장기 출혈이 무엇을 의미하는지 궁금합니다. 

서혜선: 치명적 장기 출혈은 두개내출혈을 의미하는 것으로 보입니다. 위장관 출혈의 경우 양 군에서 큰 차이를 보이지 않았습니다.

편욱범: Rivaroxaban의 가장 큰 장점은 1일 1회 투여라는 점입니다. 아시다시피 환자들이 저녁에 약제 복용을 잊는 경우가 굉장히 많고, 저녁에 복용하지 않아도 아침에 복용했기에 안심하는 환자들도 더러 있습니다.

변영섭: 하지만 처방받는 환자 중 rivaroxaban 하나만 처방받는 환자는 거의 없을 것이라고 생각됩니다. 다른 약제와 다같이 먹게 되는데, 대부분의 약제가 식후 30분에 복용하도록 처방되는 것에 반해 rivaroxaban의 경우 식사 시 복용해야 합니다. 그런데 약제들을 계속 더하다 보면 일괄적으로 식후 30분으로 처방하게 되는데 혹시 문제가 되진 않는지요? 

유승기: 대부분의 약제는 식후 30분 복용으로 처방되는데 rivaroxaban은 식사와 함께 복용해야 제대로 약효가 나타납니다. 처방 시 다른 약제와 분리해서 복용하도록 하면 복용을 잊어버리고 복용하지 않는 경우가 있을 수 있다는 문제가 있습니다. 이러한 문제점을 해결하기 위해 다른 약제들도 rivaroxaban과 함께 식후 즉시 같이 복용하도록 하는 경우도 있습니다.

정욱진: 당뇨병 환자라면 metformin하고 함께 복용하도록 하는 것도 한 방법이 될 것 같습니다.

임세중: 환자 중 warfarin으로도 굉장히 조절이 잘 되는 환자들이 있습니다. 그런 환자에서도 warfarin에서 NOAC으로 변경하시는지 궁금합니다.

편욱범: 개인적으로는 NOAC이 유사한 효과에 안전성이 높기 때문에 환자에게 안전성이 뛰어난 약제가 있다고 얘기는 해줍니다. 하지만 환자의 선택을 존중하는 편입니다. Warfarin은 분명 좋은 약제이지만, NOAC의 경우 유사한 효과를 나타내는 동시에 더 뛰어난 안전성을 보이기 때문에 처방하는 경우가 많습니다.

유승기: Warfarin 복용 시 상호작용으로 문제가 되는 음식 중 공교롭게도 채소류, 콩, 두부, 청국장 같은 우리나라 음식이 정말 많이 포함돼 있어 식생활의 전면적인 개편이 불가피하여 불만을 호소하는 경우가 많습니다. NOAC의 경우 이러한 불편이 많이 해소되고, 특히 국내 환자에서의 복용 만족도를 증가시키기 때문에 궁극적으로 약제순응도 향상으로 연결될 것으로 기대됩니다.

 정리·메디칼라이터부

키워드

#NOAC #Rivaroxaban
저작권자 © 메디칼업저버 무단전재 및 재배포 금지