심방세동 환자에서의 NOAC 사용
심방세동 환자에서의 NOAC 사용
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2016.08.05 10:30
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좌장 김영훈
고려의대 교수
고대안암병원 순환기내과

최근 '심방세동 환자에서의 NOAC 사용'을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 좌장은 고려의대 김영훈 교수가 맡았으며 Prof. Wataru Shimizu가 강연한 후 질의응답이 이어졌다. 본지에서는 이날의 강연 및 질의응답 내용을 간략히 정리했다.







 



심방세동 환자의 뇌졸중 예방을 위한 새로운 선택지
 

Prof. Wataru Shimizu
Nippon Medical School
Japan

심방세동 환자에서 NOAC의 필요성
Japanese Circulation Society (JCS)에서 2013년에 발표한 심방세동의 약물요법 가이드라인에서는 Congestive heart failure, Hypertension, Age ≥75, Diabetes, Stroke (CHADS2) 점수가 2점 이상인 경우 warfarin과 새로운 경구용 항응고제(new oral anticoagulants, NOAC)를 권장하고 있다.

1점인 경우에는 dabigatran과 apixaban만 권장하고 rivaroxaban, edoxaban, warfarin은 '고려해볼 수 있는' 약물로 분류돼 있는데, 이는 2013년에 edoxaban이 아직 심방세동 치료제로 승인 받기 전이었기 때문이다. 다음 개정 시에는 CHADS2 점수가 1점인 심방세동 환자들에 대해서도 권장 약물로 바뀔 것으로 예상된다. 


일본에서 진행된 역학 연구인 FUSHIMI AF registry에서 warfarin을 사용하고 있는 심방세동 환자들을 70세 미만과 70세 이상으로 나눠 국제정상화비율(international normalized ratio, INR) 수치의 분포도를 분석했다. 

그 결과 INR이 잘 조절되지 않는 환자들이 여전히 많았으며 특히 70세 미만에서 그런 환자들의 비율이 높았다(Circ J. 2014;78:2166-72). 이처럼 warfarin은 적정량보다 적게 사용되고 있는 문제점이 있는데, 이는 warfarin 치료가 여러 측면에서 관리하기 어렵기 때문이다. Warfarin을 사용할 때 미역과 같이 비타민 K를 함유하는 식품을 제한해야 하고 정기적으로 혈전을 모니터링해야 한다.

또한 warfarin은 여러 약물과의 상호작용, 내성 발생, 느린 onset과 offset의 제한점이 있으며 두개내출혈이라는 심각한 부작용과도 연관이 있다(Chest. 2008;133:160S-98S, J Interv Card Electrophysiol. 2008;22:129-37, Cardiol Clin. 2008;26:169-87). 이러한 문제점을 해결하기 위해 dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban 등의 NOAC이 개발됐다.

NOAC 선택 시 고려사항
현재 사용되고 있는 NOAC의 약물학적 특징에는 몇 가지 차이가 있다. 우선 반감기는 네 약물 모두 약 12시간으로 서로 비슷하지만 edoxaban과 rivaroxaban은 1일 1회 투여하는 반면 dabigatran과 apixaban은 1일 2회 투여한다. 또 중요한 차이점은 신배설률인데, dabigatran의 신배설률이 80%로 네 약물 중 가장 높아 신기능장애가 있는 환자에게 dabigatran은 권장되지 않는다.

각 약물의 감량 및 사용 금기 기준에도 차이가 있다. Rivaroxaban은 크레아티닌 청소율(creatinine clearance, CrCl) 기준만으로 감량하고 edoxaban은 체중 60 kg 이하, CrCl 50 mL/min 이하, 경구용 p-glycoprotein 억제제 병용 등에 해당될 경우 감량한다. 또한 CrCl이 30 mL/min 미만인 경우 dabigatran을 사용할 수 없고 나머지 세 약물은 15 mL/min 미만일 경우 사용할 수 없다. 

환자에게 사용할 NOAC을 선택할 때는 나이, 체중, 신기능 등 각 환자가 가지고 있는 위험인자들을 고려해야 한다. Dabigatran은 75세 미만, 신기능이 정상 또는 경증의 신기능장애(CrCl 50 mL/min 이상) 환자와 같이 위험도가 낮은 환자에게 유용하다. 하지만 중등증~중증의 신기능장애가 있는 환자들에게는 적합하지 않으며 위장장애를 유발할 수 있기 때문에 위장관 증상이 있는 환자들에게는 권장되지 않는다.

Rivaroxaban은 CHADS2 점수가 2 이상인 환자들에게 효과가 있다는 근거자료가 있고 1일 1회 투여가 가능하다는 장점이 있지만 warfarin 대비 우월한 효과가 입증되지 않았으며 저용량의 효과에 대한 근거가 제한적이다. Apixaban은 65세 이상, 경증~중증의 신기능장애(CrCl 80 mL/min 미만) 환자와 같이 중등증~중증의 위험도가 있는 환자들에게 유용하지만 저용량의 효과에 대해서는 근거가 제한적이다.

ENGAGE AF-TIMI 48
Effective aNticoaGulation with factor xA next GEneration In Atrial Fibrillation - Thrombolysis In Myocardial Infarction study (ENGAGE AF-TIMI) 48은 edoxaban의 무작위 대조, 임상 3상 연구이다. 연구에 등록하기 12개월 전에 심전도 검사로 비판막성 심방세동을 확진 받았고 CHADS2 점수가 2점 이상인 환자 21,105명이 참여했다.

환자들을 1일 1회 edoxaban 60 mg 투여군, 1일 1회 edoxaban 30 mg 투여군(미국, 일본, 유럽, 한국에서 허가받지 않은 용량), warfarin 투여군으로 배정했는데, warfarin 투여군은 INR 2.0~3.0으로 조절했고 edoxaban 투여군은 감량 기준에 부합하는 환자들에 한해 용량을 절반으로 줄였다. 이때 edoxaban의 용법 및 용량은 1일 1회 60 mg 투여군보다 1일 2회 30 mg 투여군에서 출혈 발생률이 높게 나타난 edoxaban의 2상 연구 결과와 환자의 치료 순응도를 고려해 선정한 것이다.

유효성의 1차 평가항목은 뇌졸중 및 전신색전증(systemic embolic event, SEE)의 발생률이었고 안전성의 1차 평가항목은 주요 출혈(major bleeding)의 발생률이었다.

연구 결과, 2.8년간 유효성 1차 평가항목인 뇌졸중 또는 SEE의 누적 발생률은 edoxaban 60 mg 투여군과 edoxaban 30 mg 투여군이 warfarin 투여군과 유사했다. 즉, 뇌졸중이나 SEE를 예방하는 효과는 edoxaban 60 mg과 edoxaban 30 mg 모두 warfarin과 비교해 비열등했다. 안전성 1차 평가항목인 주요 출혈의 누적발생률은 edoxaban 60 mg과 edoxaban 30 mg 모두 warfarin에 비해 유의하게 낮았다(N Engl J Med. 2013;369:2093-104). 

Edoxaban 60 mg 투여군 중 edoxaban의 용량을 30 mg으로 줄인 환자들과 warfarin 투여군 중 edoxaban의 감량 기준에 부합하는 환자들의 유효성 및 안전성 결과를 분석했다. 투여 약물과 상관 없이 감량 기준에 부합하는 환자들의 뇌졸중 또는 SEE의 발생률, 주요 출혈 발생률이 감량이 필요 없는 환자들보다 증가했는데, 감량 기준에 부합하는 환자군에서도 edoxaban의 warfarin 대비 뇌졸중 또는 SEE의 발생률, 주요 출혈 발생률이 적었고, 특히 주요 출혈 발생률에서 큰 차이를 보였다. 

출혈 위험도에 영향을 주는 신기능, 체중, 나이에 따른 edoxaban의 출혈 발생률을 분석했다. 신기능은 CrCl 30~50 mL/min, 50 mL/min 초과 80 mL/min 미만, 80 mL/min 이상으로 나눠 분석했고, 체중은 60 kg 이하, 60 kg 초과로 나눴으며 나이는 75세를 기준으로 나눠 분석했다. 그 결과, edoxaban은 신기능, 체중, 나이에 상관 없이 모든 군에서 warfarin보다 연간 주요 출혈 발생률이 낮았다<그림>.
 

 

ENGAGE AF-TIMI 48: 동아시아인 하위분석
ENGAGE AF-TIMI 48 연구에서 동아시아인 환자는 총 1,943명이었다. 동아시아인(n=1,943)과 비-동아시아인(n=19,162) 환자의 기초 정보를 비교해보면 동아시아인 환자는 비-동아시아인 환자에 비해 여성의 비율이 낮았으며 평균 체중도 약 20 kg 낮았다. 무작위 배정 시점에서 용량 감소 기준에 부합하는 환자의 비율은 동아시아인 환자가 약 2배였다(46.9% vs. 23.2%). 

동아시아인 환자들의 유효성 1차 평가항목의 결과를 보면 edoxaban 60 mg과 30 mg 모두 warfarin만큼 효과적으로 뇌졸중 또는 SEE를 예방했으며 edoxaban 60 mg 투여군은 warfarin 투여군에 비해 누적 뇌졸중 또는 SEE의 발생률이 유의하게 낮았다. 안전성 1차 평가항목의 경우 edoxaban 60 mg 투여군과 edoxaban 30 mg 투여군 모두 warfarin 투여군에 비해 주요 출혈 발생률이 유의하게 낮았다(Circ J. 2016;80:860-9). 

ENGAGE AF-TIMI 48: 고령 환자 하위분석
고령 환자들에 대한 하위분석 연구가 진행됐다. 우선 65세, 75세를 기준으로 환자를 나눠 edoxaban 용량을 줄인 환자의 비율을 조사한 결과, 65세 미만 환자들의 경우 10%, 65~74세 환자들의 경우 18%, 75세 이상 환자들의 경우 41%로 나이가 증가할수록 감량하는 비율이 높았다. 또한 65세, 75세를 기준으로 환자를 나눠 edoxaban과 warfarin의 유효성 및 안전성 결과를 비교했을 때 edoxaban 투여군과 warfarin 투여군 모두 환자의 나이가 증가할수록 뇌졸중 또는 SEE (유효성 1차 평가항목), 허혈성 뇌졸중, 주요 출혈, 두개내출혈의 발생률이 증가했다. 

그중 주요 출혈의 발생률은 나이에 따른 증가율이 다른 사건에 비해 컸다. 이 결과는 고령 환자의 경우 더 안전한 항혈전 치료가 필요하다는 것을 시사한다. Edoxaban은 모든 연령대에서 warfarin과 비교해 유효성 1차 평가항목뿐만 아니라 주요 출혈의 발생률을 감소시켰다.

80세 이상 환자군과 85세 이상 환자군에 대한 하위분석도 진행됐다. 그 결과, 두 군 모두에서 edoxaban이 warfarin보다 뇌졸중 또는 SEE의 발생률과 주요 출혈 발생률이 낮았고 그 차이는 85세 이상의 환자군에서 더 두드러졌다(J Am Heart Assoc. 2016;5).

ENGAGE AF-TIMI 48 결론
ENGAGE AF-TIMI 48 연구에서 edoxaban은 warfarin과 비교해 비열등한 유효성과 우월한 안전성을 보였다. 또한 edoxaban은 환자가 가지고 있는 위험 인자(신기능, 나이, 체중, 다른 항혈전 치료 병행)와 상관 없이 warfarin보다 낮은 출혈 위험도를 나타냈다. 이러한 edoxaban의 유효성 및 안전성 특징은 동아시아인 환자, 고령 환자, 약물 용량을 줄인 환자에서도 일관되게 관찰됐다.

실제 임상에서 Edoxaban 사용 결과
2014년 10월부터 2015년 10월까지 Nippon Medical School에서 edoxaban 치료를 받은 환자 358명의 자료를 분석했다. Edoxaban 치료를 받은 358명 중 심방세동 환자는 56명으로 약 16%를 차지했고 나머지 302명은 심부정맥 혈전증(deep venous thrombosis) 또는 폐색전증(pulmonary embolism) 환자였다. 심방세동 환자 수가 심부정맥 혈전증 또는 폐색전증 환자의 1/5 수준으로 적은 이유는 edoxaban이 일본에서 심부정맥 혈전증/폐색전증의 치료 및 재발 예방의 적응증으로 출시된 첫번째 NOAC이었고 심방세동 적응증으로는 4번째로 출시된 NOAC이었기 때문이다. 

Edoxaban으로 치료받은 심방세동 환자 56명의 평균 나이는 약 72세 였으며 60 mg을 복용한 환자들의 평균 나이가 30 mg을 복용한 환자들에 비해 적었다. 평균 체중은 약 64 kg이었으며 60 kg 미만인 환자들은 모두 edoxaban 30 mg을 복용했다. 평균 CHADS2 점수는 약 1.8점으로 낮은 편이었고 평균 CrCl은 약 65 mL/min이었다. 56명 중 약 절반이 edoxaban 감량 기준에 부합했고 약 5%는 다른 항혈전 치료를 병행했다. 

Edoxaban 치료 전 복용하던 경구용 항응고제를 조사한 결과, 심방세동 환자 56명 중 48%는 기존에 경구용 항응고제를 사용한 경험이 없는 환자들이었다. 나머지 환자들은 warfarin, dabigatran, rivaroxaban 또는 apixaban을 사용하다가 다양한 이유로 edoxaban으로 변경한 환자들이었다.

Dabigatran에서 edoxaban으로 바꾼 주요 이유는 기능성 소화불량이었고, apixaban에서 edoxaban으로 바꾼 주요 이유는 1일 1회 요법으로 치료 순응도를 높이기 위해서였으며, warfarin과 rivaroxaban에서 edoxaban으로 바꾼 주요 이유는 우월한 안전성(특히 고령 환자)이었다. 


심방세동 환자 56명 중 약 50%가 CHADS2 점수 0 또는 1점이었으며 25%가 2점, 나머지가 3점 이상이었다. 또한 56명 중 50%가 75세 이상, 약 30%가 80세 이상으로, 이러한 고령 환자들에게 edoxaban을 사용하는 것이 효과적이고 안전하다고 생각한다. 

현재까지 주요 출혈이나 치명적인 결과(fatal outcome)는 발생하지 않았다. 또한 유효성 평가항목인 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, SEE도 지금까지 전혀 발생하지 않았다. 

환자의 프로파일을 고려한 최적의 NOAC 선택 전략
현재까지 발표된 각 NOAC의 자료를 토대로 환자의 특징을 고려해 최적의 NOAC을 선택할 수 있는 간략한 가이드라인이 있다. 아시아인 환자의 경우 두개내출혈이나 주요 출혈의 위험도가 낮은 약물이 권장되며 edoxaban, apixaban, dabigatran이 여기에 해당된다. 75세 이상의 고령 환자에게 사용할 때는 두개외출혈의 발생률이 낮은 약물을 고려해야 하며 edoxaban, apixaban이 여기에 해당된다. 이 외에 edoxaban은 신기능 장애가 있는 한자, 체중이 적게 나가는 환자, 치료 순응도를 개선시켜야 하는 환자에게도 권장된다(J Intern Med. 2015;278:1-18).


Q&A

Q: 직접 경험하신 56명의 환자들 대부분이 edoxaban 30 mg을 사용했습니까? 나이와 체중 때문에 저용량을 사용하게 된 것입니까?

A: 2/3는 저용량인 30 mg을 사용했고 나머지 1/3은 표준용량인 60 mg을 사용했습니다. Edoxaban 30 mg을 사용하는 데 가장 크게 기여한 원인은 체중(60 kg 미만)이었고 그 다음이 나이였습니다.

Q: 일본에서는 edoxaban의 사용이 다른 NOAC에 비해 기하급수적으로 증가하고 있다고 들었습니다. 그 이유가 무엇이라고 생각하십니까?

A: Edoxaban의 가장 큰 장점은 1일 1회 복용법입니다. 또한 edoxaban은 안전성에 대한 연구 결과가 우수합니다. 특히 고령이거나 체중이 적게 나가거나 신기능이 감소된 환자에서도 edoxaban은 warfarin과 비교해 주요 출혈 및 두개내출혈의 발생률을 감소시켰습니다.

정리·메디칼라이터부
 사진·고민수 기자



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