최근 멕시코시티에서 개최된 World Congress of Cardiology & Cardiovascular Health 2016에서 '고혈압 관리의 최신 지견'을 주제로 좌담회가 진행됐다. 분당 21세기의원 김한수 원장과 이화의대 편욱범 교수가 좌장을 맡은 가운데 Gilberto Castañeda-Hernández 교수, 가톨릭의대 서석민 교수, 한림의대 이준희 교수, 부산의대 김정수 교수가 강연한 후 토론이 이어졌다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 간략히 정리했다.

 

Fimasartan의 약리학적 특징

"Fimasartan, 수용체 친화력 커 장시간 효과 지속"

Fimasartan의 약동학적 특징
안지오텐신 II 수용체 차단제(angiotensin II receptor blocker, ARB)들은 약리학적 특징의 차이에 따라 효과에 차이가 있다. 약동학적 측면에서 약물의 흡수, 초회통과효과, 분포, 간 배설, 신장 배설에 차이가 있을 수 있고, 약력학적 측면에서는 안지오텐신 II 수용체 type 1 (AT1 수용체)에 대한 친화성, 길항작용의 종류, 수용체와의 해리 속도에 차이가 있을 수 있다.

생체이용률은 약물의 흡수 및 초회통과효과에 영향을 받는데, 생체이용률이 낮거나 높다고 해서 이점이 있는 것은 아니지만 적절한 효과를 기대하기 위해선 반드시 고려해야 할 중요한 요소이다. 

Fimasartan은 생체이용률이 valsartan (23%), olmesartan (25%), eprosartan (15%)과 비슷한 19%이고, cytochrome P-450, glycoprotein G를 억제하거나 활성화시키지 않아 약물 또는 음식과 상호작용을 일으킬 가능성이 낮다. 따라서 여러 가지 약물을 복용하는 환자를 치료할 때 유용하다는 장점이 있다. 

또한 fimasartan은 대부분 담즙을 통해 배설되며 신장으로 배설되는 비율은 2%에 불과하므로 신장기능 장애가 있거나 고령인 환자에게도 안전하게 사용될 수 있다(Farm Hosp. 2005;29:104-12, Rev Esp Cardiol. 2006;6:10C-24C).

Fimasartan의 수용체 친화력
수용체에 대한 친화력이 큰 약물은 낮은 농도에서도 수용체와 결합해 효과가 장시간 유지될 수 있다. 이러한 약물을 개발하기 위해서는 약물과 수용체의 구조적 적합성을 고려해 약물을 설계해야 한다.

수용체와 길항제가 결합하면 수용체-길항제 복합체가 형성되고 이 때의 친화력은 Ki로 표현된다. Ki란 수용체에 대한 작용제의 결합력을 절반으로 감소시키기 위해 필요한 길항제의 농도이다. 길항제의 효능은 수용체 친화력, 즉 Ki에 의존적인데, Ki가 낮을수록 수용체 친화력이 크고 길항제의 효능이 강하다. 

Fimasartan은 ARB 제제 중 수용체 친화력이 가장 높은 약물로, Ki가 0.06 nM이고 이는 다른 ARB보다 10~50배 낮은 농도이다. 이처럼 fimasartan의 수용체 친화력이 큰 이유는 기존의 ARB 제제들로부터 얻은 정보를 이용해 4개의 결합부위를 만드는 등 수용체에 강력하게 결합하도록 설계됐기 때문이다.

Fimasartan 용법
Fimasartan과 telmisartan의 반감기는 각각 6~16, 24시간으로 차이가 있지만 두 약물 모두 1일 1회 복용하는데, 이는 각 약물의 약력학적 특징 때문이다. 우선 telmisartan은 수용체 친화력이 상대적으로 낮아 반감기가 한 번만 지나도 약효를 나타낼 수 없는 농도가 되므로 혈압강하 효과를 유지하기 위해서는 다시 약물을 복용해야 한다. 
하지만 fimasartan은 Ki 수치가 낮아 반감기가 2회 지날 때까지, 즉 혈중 농도가 최고치의 25%로 떨어질 때가지 약효를 나타낸다. 그러므로 반감기가 2회 지난 시점에 다시 복용하면 되고, 반감기가 24시간보다 짧아 반복 투여 시에 체내에 약물이 축적될 우려가 적다는 장점이 있다<표>.

결론
약물의 용법 및 용량은 반감기뿐만 아니라 생체 내에서의 효과에 영향을 주는 약동학적 또는 약력학적 인자들을 모두 고려해 정해지는 것이다. Fimasartan은 ARB 제제 중에서 수용체 친화력이 가장 큰 약물로, 상대적으로 길지 않은 반감기에도 불구하고 낮은 혈중 농도에서도 안지오텐신 II 수용체를 차단할 수 있어 혈압강하 효과가 장시간 지속된다.


고혈압 치료에서 적절한 목표 혈압

"한국 대규모 관찰연구에서 
 Fimasartan의 강력하고 지속적 혈압강하 효과 입증"

고혈압 환자의 목표 혈압에 대한 논란
Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) 등의 연구 결과에 따라 현재 고혈압 치료 가이드라인 대부분은 목표 혈압을 140/90 mmHg로 권장하고 있지만 Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT) 발표 후 적절한 목표 혈압 수치에 대한 논란이 있다. 

SPRINT 연구에서 수축기 혈압을 120 mmHg 미만으로 조절했을 때 140 mmHg 미만으로 조절했을 때보다 심혈관질환 위험도가 감소했고, 올해 Lancet에 발표된 123개의 무작위 대조 연구의 메타분석 결과에서도 고혈압 환자들의 수축기 혈압이 10 mmHg 감소할 때마다 주요 심혈관질환, 관상동맥질환, 뇌졸중, 심부전, 총 사망률이 각각 약 20, 17, 27, 28, 13% 감소함을 보였다(Lancet. 2016;387:957-67).

SPRINT 연구와 ACCORD 연구의 차이점
SPRINT 연구는 50세 이상, 수축기 혈압이 130~180 mmHg이면서 추가적인 심혈관질환 위험인자(뇌졸중을 제외한 심혈관질환, 사구체 여과율 20~60 mL/min/1.73㎡, Framingham 심혈관질환 10년 위험도 15% 이상, 75세 이상)를 1개 이상 보유한 환자들을 대상으로 했고 뇌졸중, 당뇨병, 사구체 여과율 20 mL/min/1.73㎡ 미만의 만성 신장질환 등이 동반된 환자는 연구에서 제외했다. 1차평가항목은 복합 심혈관질환(심근경색, 급성 관상동맥증후군, 뇌졸중, 심부전, 심혈관 사망)의 발생률이었다. 

연구 결과, 1년 후의 평균 수축기 혈압이 집중 치료군(수축기 혈압<120 mmHg)은 121.4 mmHg, 표준 치료군(수축기 혈압<140 mmHg)은 136.2 mmHg로 나타났다. 또한 1차평가항목인 복합 심혈관질환의 발생률이 집중 치료군에서 표준 치료군 대비 25% 낮았으며 심각한 이상사례의 발생률은 두 군 간 유의한 차이가 없었다. 

따라서 당뇨병 등이 없으면서 심혈관질환의 위험도가 높은 환자는 수축기 혈압을 120 mmHg 미만으로 조절하는 것이 심혈관 사건 및 사망을 감소시키는 측면에서 더 효과적이라고 결론 내렸다(N Engl J Med. 2015;373:2103-16). 

이는 집중 치료군과 표준 치료군 간에 심혈관질환의 발생률에 차이가 없다는 ACCORD 연구 결과와 상반되는 내용이다(N Engl J Med. 2010;362:1575-85). 

두 연구에서 상반된 결과가 나온 이유는 대상 환자가 서로 달랐기 때문이라고 추정된다. ACCORD 연구에서는 젊고 심혈관질환의 위험도가 낮은 환자들이 포함됐으며 혈중 크레아티닌 수치가 1.5 mg/dL를 초과하는 환자들은 제외된 반면, SPRINT 연구에서는 혈압이 더 높고 50세 이상인 환자를 대상으로 하면서 당뇨병, 뇌졸중 등이 동반된 환자는 제외됐다. 즉, 환자 개인의 조건에 따라 최적의 목표 혈압 수치를 설정해야 함을 알 수 있다.

Fimasartan의 혈압강하 효과
한국에서 진행된 fimasartan과 losartan의 비교 임상 연구에서 fimasartan은 losartan보다 수축기 혈압 및 이완기 혈압을 더 많이 감소시켰다(Clin Ther. 2012;34:552-68). 또한 K-MetS 연구에서 fimasartan으로 3개월간 치료했을 때 피험자들의 평균 수축기 혈압은 144 mmHg에서 127 mmHg로 감소했고 평균 이완기 혈압은 88 mmHg에서 80 mmHg로 감소했으며, 그 효과가 1년째까지 유지됐다<그림 1>. 이러한 혈압강하 효과는 기존에 다른 혈압강하제를 사용하다가 fimasartan을 추가하거나 fimasartan으로 변경한 환자들에 비해 치료 경험이 없는 환자에서 더 강력한 것으로 나타났다. 


심근경색 환자들의 혈압 관리

"한국 급성 심근경색 환자에서 
 ARB의 ACE 억제제 대비 비열등한 효과 나타나"

심근경색 환자에 대한 ARB의 효과
유럽심장학회(European Society of Cardiology, ESC)와 미국심장학회재단/미국심장협회(American College of Cardiology Foundation/American Heart Association, ACCF/AHA) 가이드라인에서는 ST분절 상승 심근경색(ST elevation myocardial infarction, STEMI) 환자의 1차 치료제로 안지오텐신 전환효소(angiotensin converting enzyme, ACE) 억제제를 권장한다. 
ACE 억제제를 복용하지 못하는 경우에는 ARB를 권장하고 있는데, ARB의 심근경색 환자에 대한 효과는 이미 많은 연구에서 증명됐다.

ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET)은 심근경색 환자를 대상으로 한 연구는 아니었지만, 관상동맥질환 또는 당뇨병 환자에서 telmisartan이 ramipril 대비 비열등함을 보인 연구이다. 각각의 약물로 5년간 치료한 결과, telmisartan이 ramipril보다 혈압을 더 감소시키면서 심혈관 사망, 심근경색, 뇌졸중 등의 복합 평가항목에 대해서는 두 약물이 유사한 효과를 보였다(N Engl J Med. 2008;358:1547-59).

VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) 연구에서는 급성 심근경색이 발생한 후의 심혈관질환 고위험군 환자들을 대상으로 valsartan, captopril, valsartan+captopril 복합제 등의 장기적 효과와 안전성을 평가했다. 연구 결과, valsartan은 급성 심근경색 환자들의 사망률 및 심혈관질환의 발생률을 captopril과 동등한 수준으로 감소시켰다(N Engl J Med. 2003;349:1893-1906). 

한국에서 진행된 전향적 관찰 코호트 연구인 Korean Acute Myocardial Infarction Registry (KAMIR) 연구는 급성 심근경색 후 좌심실 수축 기능이 감소되지 않은 환자에 대한 ARB의 효과를 입증한 연구이다.

STEMI가 발생해 1차적 혈관성형술을 시행받은 환자 6,698명을 ACE 억제제 투여군, ARB 투여군, 레닌-안지오텐신계(renin-angiotensin system, RAS) 차단제 치료를 하지 않는 군으로 나눠 효과를 비교했다.

연구 결과, ARB 투여군은 ACE 억제제 투여군과 심장사 및 심근경색의 복합적 발생률, 총 사망률, 심장사률, 심근경색 발생률에 유의한 차이가 없었고<그림 2>, RAS 차단제 치료를 받지 않은 군에 비해서는 심장사와 심근경색의 복합적 발생률 및 심근경색 발생률이 유의하게 낮았다(BMJ. 2014;349:g6650).

ACE 억제제 사용 제한점
치료 순응도(adherence)는 약물의 효과와 환자의 예후에 영향을 주는 매우 중요한 인자로 치료 시 중요하게 고려돼야 한다. ACE 억제제는 유용한 약물이지만 혈관을 확장시키는 과정에서 기침, 혈관부종 등을 유발해 사용이 제한되기도 한다. 실제로 ONTARGET 연구에서 기침이나 혈관부종으로 연구를 중단한 환자가 ramipril을 단독으로 투여하거나 ramipril+telmisartan을 투여했던 군에서 telmisartan을 단독 투여한 군보다 유의하게 많았다.

또한 VALIANT 연구에서도 captopril 투여군은 valsartan 투여군에 비해 기침, 발진, 혈관부종의 발생률이 높았으며 이상사례로 인해 연구를 중단한 환자의 비율이 높았다. 반면, ARB 제제는 치료 순응도가 우수한 것으로 나타났다. 혈압강하제에 대한 치료 순응도를 조사한 연구 결과, ARB 제제는 ACE 억제제 등 다른 혈압강하제보다 우수한 치료 순응도를 보였다(Circulation. 2011;123:1611-21).

Fimasartan의 심장보호 효과
ARB는 심장보호 효과 등 다양한 혈압강하 이외의 효과(pleiotropic effect)를 가지고 있는데 새롭게 개발된 ARB인 fimasartan도 전임상 연구에서 심장보호 효과가 관찰됐다. 심근경색을 유발한 쥐에서 30분 동안 fimasartan으로 전처치한 다음 30분 동안 허혈을 유발하고 재관류한 결과, 대조군에 비해 경색부위의 크기가 유의하게 작았고 심장 기능이 개선됐다. 또한 fimasartan의 심장보호 기전이라고 제시되는 항세포자멸사(anti-apoptotic) 경로, 전생존(pro-survival) 경로, 칼슘 조절 경로의 지표에서도 fimasartan의 우수한 효과가 나타났다(Int J Cardiol. 2013;168:2851-9).


뇌졸중 및 치매 예방을 위한 혈압 관리

"Fimasartan의 전임상 및 임상연구에서 
신경보호 효과 가능성 확인"

고혈압이 뇌졸중·치매에 미치는 영향
뇌졸중 환자의 약 77%는 고혈압을 동반하고 있으며 고혈압 환자가 뇌졸중으로 사망할 확률은 정상혈압인 사람의 4배에 달한다. 

고혈압은 뇌졸중의 주요 위험인자로 고혈압 환자에서 수축기 혈압을 10 mmHg, 이완기 혈압을 5 mmHg 감소시킬 때마다 뇌졸중으로 인한 사망 위험도가 40% 감소하고 허혈성 심질환이나 다른 혈관 사건으로 사망할 위험도도 30% 감소하는 것으로 나타났다(Lancet. 2002;360:1903-13).

또한 고혈압은 미세혈관의 기능장애와 손상을 유발하고 이는 백질뇌질환, 미세경색(micro infarcts), 미세출혈 등의 뇌 손상으로 이어져 인지기능에 영향을 미치게 된다(Hypertension. 2014;64:3-5).

ARB의 뇌졸중 및 치매 예방 효과
Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) 연구에서 losartan은 atenolol보다 더 우수한 심혈관 사망 예방 효과를 보였다. Losartan은 혈압강하 효과가 atenolol과 유사했고 내약성은 더 우수했는데, 뇌졸중이 losartan 투여군에서 atenolol 투여군보다 25% 낮게 발생했으며 사망률 역시 losartan 투여군이 더 낮았다(Lancet. 2002;359:995-1003). 

Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE)에서는 candesartan이 위약 대비 뇌졸중의 상대 위험도를 42% 감소시켰다(J Am Coll Cardiol. 2004;44:1175-80). 
또한 메타분석 연구에서 심혈관질환의 병력은 있지만 고혈압의 병력은 없는 환자들에게 혈압강하제를 사용했을 때 뇌졸중의 상대위험도가 감소함이 나타났는데, 이는 혈압강하제가 뇌졸중의 1차 예방뿐만 아니라 2차 예방을 위해서도 사용될 수 있음을 시사한다(JAMA. 2011;305:913-22).

한편, 한 임상 연구에서 lisinopril 대비 위험비(hazard ratio, HR) 0.81로 치매의 위험도를 유의하게 감소시켜 ARB는 lisinopril보다 더 큰 치매 예방 효과도 보였다(BMJ. 2010;340:b5465)<그림 3>.

ARB의 뇌혈관 보호 기전
ARB는 안지오텐신 II 수용체에 대한 두 가지 작용을 통해 뇌혈관 보호 작용을 한다. 우선 ARB는 혈압 상승, 내피세포기능장애(endothelial dysfunction), 산화 스트레스, 세포자멸사, 염증을 유발하는 AT1 수용체를 억제함으로써 뇌혈관을 보호한다. 반면 세포 분화와 혈관 이완을 유발하는 안지오텐신 II 수용체 type 2 (AT2 수용체)에 대해서는 기능을 향상시키는 작용을 해 신경 분화 및 재생에 관여함으로써 뇌혈관을 보호한다.

Fimasartan의 뇌혈관 보호 효과
저용량 또는 표준용량의 fimasartan을 쥐에게 4주간 경구 투여한 후 60분 동안 중간대뇌동맥을 폐쇄했다가 재관류하는 실험을 통해 뇌혈관 보호 효과를 알아봤다. 중간대뇌동맥 폐쇄를 시행한지 7일째에 경색부위를 측정한 결과, 저용량 fimasartan 투여군은 대조군에 비해 경색부위의 크기가 유의하게 감소돼 있었다. 

또한 저용량 fimasartan 투여군에서 대조군에 비해 허혈성 세포사가 감소했으며 국소적 허혈 이후의 기능회복이 더 우수했다(Biomed Res Int. 2015;2015:295925). Fimasartan, Atenolol, and Valsartan On ceRebral blood flow in acute ischemic stroke (FAVOR) 연구에서는 fimasartan, valsartan, atenolol을 비교했는데, 세 약물의 혈압강하 효과는 비슷했지만 대뇌 혈류량의 감소폭은 fimasartan 투여군이 가장 적었다. 이 결과는 fimasartan이 대뇌 혈류에 유익한 작용을 해 급성 허혈성 뇌졸중 환자에서 신경보호 효과를 나타낼 수 있음을 시사한다.

결론
ARB 치료의 인지기능 향상 효과나 뇌졸중 예방 효과는 아직 임상적으로 확인되지 않았으나 fimasartan의 전임상 연구와 임상 연구에서 fimasartan의 신경보호 효과 가능성을 확인했다. 그러므로 고혈압 환자에게 fimasartan을 사용할 경우 뇌졸중 및 치매 예방이라는 추가적인 이점을 기대할 수 있다. 향후 이러한 효과를 입증하기 위한 연구가 필요할 것이다.


Discussion

김지원: 해리 반감기(dissociation half-life)가 ARB 제제의 효과에 영향을 준다는 것에 동의하십니까? 

Gilberto Castañeda-Hernández: 우리가 일반적으로 말하는 반감기와 해리 반감기는 서로 다릅니다. 평소 말하는 반감기는 약물의 혈중 농도가 최고치의 절반 수준으로 감소될 때까지 소요되는 시간이고, 해리 반감기는 수용체에 약물이 결합한 후 결합된 양의 절반이 수용체로부터 분리될 때까지 소요되는 시간을 의미합니다. Fimasartan은 해리 반감기가 길어서 약물이 작용해야 하는 부위에 오래 머무릅니다. 이것은 안전성 측면에서도 매우 좋은 특징입니다. 왜냐하면 약물이 타겟 부위가 아닌 곳에 작용할 때 이상사례가 발생하기 때문입니다. Fimasartan의 긴 해리 반감기는 fimasartan이 여러 임상 연구에서 우수한 효과를 나타내는 데 기여한 분자적 특징 중 하나입니다.

김성훈: SPRINT와 ACCORD 연구의 결과가 달라 목표 혈압에 대한 고민이 많은데, 실제 진료 시 혈압을 어느 정도까지 낮춥니까?

서석민: 저는 현재 가이드라인에 맞춰 140/90 mmHg을 목표로 하고 있고, 치료 중인 환자 절반 정도가 목표 혈압에 도달했습니다. 다만, 환자 개별로 심혈관 위험도를 분류해 목표 혈압을 설정하고 치료할 수 있다면 환자에게 더 많은 임상적 혜택이 있을 것입니다.

송봉근: 가이드라인에 의하면 심근경색 환자에게는 ACE 억제제를 사용해야 합니다. ACE 억제제를 사용할 수 없는 환자에게는 ARB를 대신 사용할 수 있다고 하셨는데, 실제로 ARB를 처방하십니까?

이준희: 가이드라인에 따라 STEMI 환자들에게 처음에는 ACE 억제제를 처방합니다. 하지만 ACE 억제제를 사용하는 한국 환자들의 약 20%에서 기침이 문제가 되고, 저는 이런 환자들에게 ACE 억제제 대신 ARB를 처방합니다. 메타분석 연구는 어떤 연구를 포함시키느냐에 따라 결과가 편향될 수 있다는 제한점이 있기는 하지만, 최근 메타분석 결과에서 ARB는 심부전, 심방세동, 뇌졸중, 당뇨병 등을 예방해주는 것으로 나타났습니다.