GLP-1 유사체 작용제(RA) 중 심혈관 아웃컴을 발표한약물은 릭시세나타이드와 리라글루타이드다. 릭시세나타이드는 ELIXA 연구를 통해 심혈관 안전성을 보였고, 리라글루타이드는 여기서 한 발 더 나아가 LEADER 연구에서 주요 심혈관 유해사건(MACE) 감소 효과를 보였다. GLP-1 RA 계열 내 평가에서 현 시점의 근거를 보면 리라글루타이드가 우위를 점하는 양상이다.

베일 벗은 LEADER 연구
LEADER 연구는 올해 미국당뇨병학회(ADA) 연례학술대회에서 베일을 벗었다. 현장 발표와 동시에 NEJM 6월 13일자 온라인판에도 함께 게재돼 높은 관심을 반영했다. 결론부터 말하면 리라글루타이드는 위약 대비 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중을 통합적으로 평가한 1차 종료점(3P-MACE) 발생률을 유의하게 감소시켰다.

연구팀은 심혈관 위험인자를 동반한 심혈관질환 고위험군 제2형 당뇨병 환자 9340명을 무작위로 리라글루타이드 1.8mg군과 위약군으로 분류해 3.5~5년 동안 추적 관찰했다. 대상 환자들의 당화혈색소(A1C)는 7.0% 또는 그 이상이었다.

1차 종료점인 3P-MACE는 리라글루타이드군 4668명 중 608명(13%)에서 발생했고, 위약군에서는 4672명 중 694명(14.9%)에서 발생해 위험도를 13% 낮췄다(HR 0.87, 95% CI, 0.78-0.97). 세부 분석에서 심혈관 사망은 리라글루타이드군 4.7%, 위약군 6.0%로 리라글루타이드군의 위험이 22% 낮았다(P=0.007). 비치명적 심근경색증 위험은 22%(P=0.11), 비치명적 뇌졸중 위험도는 11%(P=0.30) 낮았지만 통계적으로 유의미한 수치는 아니였다.

추가적으로 모든 원인으로 인한 사망률에서도 리라글루타이드군 381명(8.2%), 위약군은 447명(9.6%)으로 리라글루타이드군의 위험이 15% 낮았다(HR 0.85, P=0.017). 또 심부전 입원율 역시 리라글루타이드군에서 13% 낮았다(P=0.14). 이와 함께 리라글루타이드군 대부분의 A1C가 개선됐다는 점도 눈여겨볼 부분이다. 평균 36개월간 추적·관찰한 결과 리라글루타이군의 A1C가 약 0.40%, 체중은 2.3kg 통계적으로 유의미한 감소를 보였다. 또 수축기혈압은 위약군 대비 12mmHg 감소, 이완기혈압은 0.6mmHg 증가했다.

한편 리라글루타이드의 유해사건으로는 심장박동수 증가, 담석증이 보고됐다. 특히 담석증 발병률은 리라글루타이드군 3.1%, 위약군 1.9%로 꽤 큰 격차를 보였다. 하지만 연구팀은 담석증을 비롯한 모든 부작용을 검토해봤을 때 양 군에서 큰 차이가 없었다고 부연했다.

릭시세나타이드, ELIXA로 심혈관 안전성 확인
ELIXA(NEJM 2015;373:2247-2257)는 2015년 ADA 연례학술대회에서 발표된 첫 번째 GLP-1 RA 계열 심혈관 아웃컴 연구다. 리라글루타이드가 심혈관 혜택을 보고한 것에는 못 미치지만, 릭시세나타이드는 ELIXA 연구를 통해 심혈관 안전성을 확인받았다.

ELIXA 연구는 180일 내에 급성관상동맥증후군(ACS)을 겪은 제2형 당뇨병 환자 6068명을 모집했다. 여기에는 한국을 비롯한 아시아 지역 환자 703명이 포함됐다. 대상군은 릭시세나타이드군과 위약군으로 분류해 심혈관사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중, 불안정 협심증으로 인한 입원 등 통합적 심혈관 아웃컴(1차 종료점)을 평가했다. 이와 함께 2차 종료점을 △1차 종료점 + 심부전 입원율 △1차 종료점 + 심부전 입원율 + 관상동맥재관류술 △연구시점 108주째 소변 알부민/크레아티닌 비율 △모든 원인으로 인한 사망으로 설정해 평가했다.

52주 시점 1차 종료점 평가결과 릭시세나타이드군 13.4%, 위약군 13.2%로 양군에 차이가 없었다. 위약군 대비 위험비(hazard ratio)를 평가한 결과 1차 종료점은 1.02였고, 1차 종료점에 심부전 입원율을 추가해 분석한 결과에서는 0.97, 심부전 입원율만 평가했을 때는 0.96, 모든 원인으로 인한 사망은 0.94로 전반적으로 큰 차이가 없었다.

이와 함께 릭시세나타이드는 위약 대비 A1C를 0.27% 낮췄고, 체중도 0.7kg, 수축기혈압은 0.8mmHg 감소시켰다. 중증 저혈당혈증 증가는 보고되지 않았고 심박 수에도 영향이 없었다. 또 췌장염, 췌장암, 약물 관련 전신 알레르기 반응 등의 증가도 보고되지 않았다. 연구에서 가장 빈번하게 나타난 유해사건은 구토와 오심이었다.

연구 주요 저자인 하버드의대 브리검여성병원 Marc Pfeffer 교수는 "안전하게 널리 처방되는 약물로 알려진 메트포르민도 5%의 환자에게는 투여하지 못하는 것으로 알려져 있다"며 임상현장에서 환자의 평가정도로 조정할 수 있는 안전성 프로파일"이라고 설명했다.