NOAC의 임상적용에 관한 최신지견
NOAC의 임상적용에 관한 최신지견
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2016.07.15 10:26
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좌장 이명용
단국의대 교수
단국대병원 심장혈관내과

최근 '실제 임상에서 NOAC의 적용에 관한 최신지견'에 관한 좌담회가 개최됐다. 단국의대 이명용 교수가 좌장 겸 연자를 맡은 가운데 이후 충북의대 이대인 교수, 단국의대 김동민 교수가 차례로 강연한 후 토론이 진행됐다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약·정리했다. 







 

김준형
충남의대 교수
충북대병원 심장내과
강기운
을지의대 교수
을지대병원 심장내과

 













NOAC 사용 시 출혈 이슈
 

이명용
단국의대 교수
단국대병원 심장혈관내과

네트워크 메타분석 결과
네트워크 메타분석에서는 다양한 임상 데이터를 축적한 후 망 기하학적 구조(network geometry)를 구축하고 Cochran’s Q 검사에서 0.20 이상이거나 Higgins' I2 점수 25% 미만이면 이질성(heterogeneity), 비일관성(incoherence)이 없는 것으로 판단한다(BMJ. 2013;346:f2914). 
여러 종류의 NOAC을 1일 2회 용법과 1일 1회 용법으로 나눠 비교한 메타분석이 진행되었는데, 1일 2회 용법은 dabigatran과 apixaban을, 1일 1회 용법은 rivaroxaban과 edoxaban을 포함했다. 

분석 결과 1일 2회 용법이 뇌졸중 및 전신색전증(systemic embolism, SE) 예방에 1일 1회 용법보다 우수한 것으로 나타났으며, 출혈 위험 또한 1일 1회 투여군보다 1일 2회 투여군에서 낮았다(PLoS One. 2014;9:e109437). AF 환자를 대상으로 항혈전 치료가 뇌졸중 예방 및 출혈에 어떠한 영향을 미치는지 알아본 네트워크 메타분석 결과에서는 여러 약제 중 dabigatran 150 mg과 apixaban 5 mg이 뇌졸중 및 SE 예방에 warfarin 대비 우수한 것으로 나타났다. 

출혈 위험이 가장 낮은 약제는 edoxaban 30 mg였으나 잘 사용되지 않는 약제이므로 실제로는 apixaban 5 mg과 edoxaban 60 mg이 출혈 면에서 안전한 것으로 보인다. 75세 이상, CHADS2 2점 이상인 고위험군 환자를 대상으로 하위군 분석을 시행한 결과, 뇌졸중 및 SE 예방 효과가 warfarin 보다 우수한 약제는 apixaban과 dabigatran인 것으로 나타났다(BMJ Open. 2014;4:e004301). 위장관(gastrointestinal, GI) 출혈을 중점으로 한 메타분석에서는 edoxaban 30 mg과 apixaban이 비교적 출혈이 적은 것으로 보고됐다(Dig Liver Dis. 2015;47:429-31).

NOAC 실제 임상 데이터

Tepper 등의 데이터에는 warfarin을 사용하다 NOAC으로 변경한 군과 NOAC을 새로 처방 받은 군이 모두 포함됐는데, rivaroxaban과 apixaban을 비교했을 때 apixaban 투여군에서 모든 출혈이 낮게 나타났다. Lip 등의 데이터에서 NOAC을 새로 처방 받은 환자만 대상으로 평가했을 때도 apixaban 투여군에서 주요 출혈로 인한 입원 및 모든 출혈이 낮게 나타났다<그림 1>.
 

 

여러 기관의 데이터를 모아 비교한 결과에서도 출혈로 인한 입원 및 모든 입원 전부 apixaban 투여군에서 유의하게 적었다.


관상동맥중재술 후 항혈전 치료

 

이대인
충북의대 교수
충북대병원 심장내과

텐트를 삽입한 급성 관상동맥증후군(acute coronary syndrome, ACS) 환자에서 적절한 항혈전 치료에 관해서는 명확히 정립된 바가 없으나 3제요법을 시행하는 비율이 증가하고 있다. 유럽에서는 다양한 위험인자를 고려해 HAS-BLED 점수를 기준으로 3점 이상일 때는 초기금속스텐트(bare metal stent, BMS)를 사용하며, 이하일 때는 우선은 BMS를 사용하되 당뇨병이 있거나 혈관 직경이 작은 경우 약물방출스텐트(drug eluting stent, DES)를 사용하도록 권고하고 있다. 이때 BMS 삽입 시 3제요법을 1개월, DES 삽입 시 최소 6개월간 사용하도록 하고 있으며 INR은 2~2.5 사이로 낮게 유지할 것을 권고한다(Europace. 2009;11:860-85). 


한편 출혈 위험을 경감시키기 위해 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitor, PPI)를 병용할 수 있으며(N Engl J Med. 2010;363:1909-17) 대퇴부(femoral)보다는 노동맥(radial artery) 접근을 하는 것이 좋다. 

3제요법에 관한 연구
What is the Optimal antiplatelet & Anticoagulant Therapy in Patients With Oral Anticoagulation and Coronary StenTing (WOEST) 연구에서 경피적 관상동맥 중재술(percutaneous coronary intervention, PCI)을 시행 받은 환자를 대상으로 warfarin+clopidogrel 2제요법과 warfarin+clopidogrel+aspirin 3제요법을 비교한 결과, 출혈 위험은 3제요법군에서 44%, 2제요법군에서 19.4%로 3제요법군에서 2배 정도 높은 양상을 보였으나 뇌졸중 위험은 두 군 간 큰 차이를 보이지 않아, WOEST 연구 결과를 바탕으로 2제요법이 우월하다는 추세를 보였다. 그러나 이 연구는 참여 환자 수가 적고 스텐트 혈전증(thrombosis)의 위험을 고려하지 않았다는 한계가 있었다(Lancet. 2013;381:1107-15).

Triple Therapy in Patients on Oral Anticoagulation After Drug Eluting Stent Implantation (ISAR-TRIPLE) 연구에서 DES를 삽입한 614명의 환자를 6주간 3제요법을 시행한 군과 6개월간 3제요법을 유지한 군으로 나눠 비교한 결과, 사망, 심근경색, 스텐트 혈전증, 뇌졸중 등으로 정의한 일차 종료점은 두 군 간 유의한 차이가 없었으며, 출혈에 대한 결과에서도 유의한 차이는 없는 것으로 나타나, 3제요법을 6주간 시행하고 이후 2제요법으로 유지하는 방법을 고려해볼 수 있음을 시사했다(J Am Coll Cardiol. 2015;65:1619-29). 

실제 유럽에서 ACS 환자에서 항혈전제 사용 현황을 조사한 결과 이중항혈소판요법(dual antiplatelet therapy, DAPT)에 warfarin을 더해 3제요법을 시행하는 비율도 높았고, 80% 가까이 되는 환자가 NOAC을 사용하고 있었다<그림 2>. 

 

 

Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) 연구에서 aspirin 또는 clopidogrel에 dabigatran을 추가했을 때 주요 출혈이 크게 증가하지 않는 것으로 나타났다. 이때 110 mg보다는 150 mg을 투여했을 때 뇌졸중 예방 효과가 높았으므로 항혈소판요법을 시행 받는 중에도 dabigatran 150 mg을 사용할 수 있다는 결론이 도출됐다(Circulation. 2013;127:634-40). 

작년 유럽 전문가 합의 정리 내용에 따르면, 비판막성 AF 환자에서 CHA2DS2-VASc 1점으로 위험이 낮을 때는 일부 DAPT만으로도 효과를 볼 수 있으나 2점 이상일 때는 경구 항응고요법을 시행해야 하는 것으로 나타났다. 이때 HAS-BLED 점수로 출혈 위험을 평가해 3점 이상으로 높을 경우 4주까지만 3제요법을 시행하고 그 후로는 항혈소판제 한가지를 제한다. 출혈 위험이 낮을 경우 3제요법을 6개월까지 시행할 수 있다. 그러나 실제로 1년 경과 후 warfarin 또는 NOAC만 단독으로 사용할 수 있는 지 여부와 정확한 NOAC 용량에 대해서는 명확하지 않다.


AF 환자에서의 NOAC: 실제 임상 데이터
 

김동민
단국의대 교수
단국대병원 심장혈관내과

AF 환자는 뇌졸중 위험이 높으며, 이를 예방하기 위해 주로 warfarin을 사용해 왔다. 최근에는 warfarin의 단점을 보완하는 NOAC이 등장했으며, 여러 무작위 대조 연구에서 좋은 결과를 보였다. 여러 연구 결과 NOAC은 전반적으로 warfarin에 비해 허혈성 뇌졸중 예방 효과는 비슷하거나 우수하며 뇌내출혈(intracerebral hemorrhage, ICH)을 많이 감소시키고 사망률을 감소시키는 효과를 증명했다(Lancet. 2014;383:955-62).

NOAC 실제 임상 데이터

GARFIELD-AF registry를 통해 전체적인 항응고 치료를 받는 심방세동 환자가 증가하였음을 알 수 있으며 NOAC 사용률도 4년새 4.2%에서 37%로 증가했음을 알 수 있다. 실제로 항응고 치료가 증가한 이후 모든 원인으로 인한 사망, 뇌졸중이 감소했으며 출혈도 크게 증가하지 않았다. 

GLORIA-AF registry를 통해 NOAC의 전반적인 사용 추이를 알 수 있는데, 1기는 NOAC 이전, 2기는 dabigatran 출시 이후의 데이터이며, 3기는 현재 진행 중으로 NOAC 간의 비교가 가능할 것으로 기대된다. 2기에 포함된 15,000 여명의 데이터를 봤을 때 약 47.6%가 NOAC을 사용하고 있었고 32%에서는 warfarin을 사용하고 있었다. EORP-AF registry는 2012년 유럽 심방세동 가이드라인을 적용했을 때 어떤 효과가 나타났는지 분석한 데이터로, 실제로 가이드라인에 따른 치료를 시행한 군의 심혈관사망 및 출혈 위험이 낮았다. 따라서, 가이드라인에 확신을 가지고 그에 따라 관리를 하면 큰 도움이 될 수 있을 것으로 사료된다. 

여러 관찰 연구의 메타분석에서 약 35만 여명의 환자를 dabigatran 투여군과 warfarin 투여군으로 나눠 평균 2년간 추적 관찰한 결과, 허혈성 뇌졸중에 대한 위험도는 두 군 간 유의한 차이가 없었으나 ICH 위험도는 dabigatran 투여군에서 훨씬 낮았다. GI 출혈 위험도 또한 두 약제간 큰 차이가 없었다(Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2016;9:126-34). 

Rivaroxaban의 실제 임상 연구 결과에서는 임상 3상 연구(N Engl J Med. 2011;365:883-91)결과와 비교하여 뇌졸중, 출혈 및 사망률 등이 낮게 나타났다(Eur Heart J. 2016;37:1145-53). 한편 비판막성 AF 환자에서 apixaban, dabigatran, rivaroxaban, warfarin을 비교한 실제 임상 데이터를 분석한 후향적 연구 결과, 다른 약제에 비해 apixaban의 출혈 위험이 월등히 감소하는 것으로 나타났다<그림 3>. 

또한, apixaban이 dabigatran이나 warfarin에 비해 비용편익(cost-benefit) 효과가 우수하다는 실제 임상 데이터도 있다(Clin Ther. 2014;36:192-210). 약제 중단 비율도 apixaban이 낮게 나타났는데, 이는 apixaban 사용 시 합병증이 적게 발생하기 때문인 것으로 보인다(J Am Coll Cardiol. 2014;63(12_S)).


Discussion

강기운: Apixaban 고용량을 사용하기 애매한 환자군이 있다고 들었습니다. 

이명용: 고령, 체중이 적은 경우, 그리고 크레아티닌 수치가 높은 경우의 3가지 조건 중 2가지 이상에 해당 하면 용량을 절반으로 감량해야 합니다. 

김준형: 네트워크 메타분석은 raw data를 바탕으로 한 것이 아니라 이미 출판된 데이터를 바탕으로 하는지요? 

이명용: 2가지 모두 이용합니다만 대상수의 편차가 큽니다. 

김준형: Ticagrelor나 prasugrel 병용요법에 관한 데이터는 없는지요? NOAC 또는 warfarin과 함께 사용하는 경우가 있습니다. 

이대인: INR 2 이상인 환자에서는 ticagrelor는 사용하지 않는 편이 좋습니다. 

강기운: 스텐트 종류에 따라 3제요법 기간이 달라지는지요?  

이명용: 최근 출시된 흡수성 스텐트(bioresorbable Vascular Scaffold)는 관상동맥에만 4주간 코팅이 돼 있고 그 후에는 흡수돼 일반 BMS처럼 변합니다. 이때 스텐트 혈전증 위험이 높기에 혈액이 흘러가는 반대쪽에만 코팅이 돼있습니다. 

김준형: 닿는 면에만 코팅이 돼 있단 말씀이신지요?

이명용: 그렇습니다. 폴리머(polymer)가 완전히 흡수되는 스텐트는 재발 위험이 높다고 알려져 있습니다. 4주까지 3제요법을 하고, 그 이후에는 aspirin을 중단하는 것이 좋습니다. 그 후 1년까지는 NOAC+clopidogrel을 사용하고 1년이 경과하면 NOAC만 단독 사용해볼 수 있습니다. 

이대인: Clopidogrel을 사용하기 전에는 warfarin으로 경색을 예방한 것으로 알고 있습니다.

이명용: Warfarin은 재경색을 감소시키는 효과가 있으나 dabigatran은 없는 것으로 나타났습니다. Rivaroxaban은 뇌졸중과 별개로 급성 심근경색을 감소시키기 위해 사용합니다. 따라서 3제요법에서 적용할 수 있는 NOAC은 rivaroxaban, apixaban인 것으로 보입니다. 

이대인: ACS 환자에서는 무조건 6개월간 3제요법을 시행해야 하는지요?

이명용: ACS 환자에서도 코팅된 흡수성 스텐트를 사용하면 6주까지만 3제요법을 하고 이후로는 2제요법으로 전환할 수 있습니다. 

이대인: 비대심근병증(hypertrophic cardiomyopathy, HCMP)을 가진 77세 여성 환자가 절제술(ablation)을 받기 위해 내원했는데, 혈전증이 심한 양상을 보여 warfarin을 apixaban으로 변경했습니다.

김준형: CHADS2 점수가 높으면 NOAC을 사용하는 것이 좋을 것 같습니다.

정리·메디칼라이터부 
 사진·고민수 기자



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