급성 관상동맥증후군 환자의 항혈소판 치료
급성 관상동맥증후군 환자의 항혈소판 치료
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2016.07.12 13:39
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최근 ‘급성 관상동맥증후군 환자의 항혈소판 치료‘를 주제로 좌담회가 개최됐다. 한림의대 조상호 교수가 좌장을 맡은 가운데 성균관의대 최진호 교수, 연세의대 김중선 교수가 차례로 강연한 후 토론이 이어졌다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약∙정리했다.

좌장 조상호
한림의대
교수한림대성심병원
순환기내과

 

 

 

 

 

 

 

급성 관상동맥증후군 환자에서 적절한 항혈소판 요법

최진호
성균관의대 교수
삼성서울병원
순환기내과


급성 관상동맥증후군 치료 가이드라인
건강보험심사평가원 보고에 의하면 2010, 2011년 국내 급성 심근경색 환자의 약 90%에서 1차 경피적 관상동맥중재술(percutaneous coronary intervention, PCI)을 실시했고 그중 91%는 약물용출 스텐트(drug-eluting stent, DES)를 사용했다. 이러한 환자들에 대한 항혈소판 요법 가이드라인을 살펴보면, 2014 유럽심장학회/유럽심장흉부외과학회(European Society of Cardiology/European Association for Cardio-Thoracic Surgery, ESC/EACTS) 가이드라인에서 1차 PCI를 실시한 환자들에게 권고할 수 있는 항혈전제로 aspirin을 Class I, Level A 약물로 분류하고 P2Y12 억제제인 prasugrel, ticagrelor, clopidogrel은 Class I, Level B 약물로 분류했다. 2016 미국심장학회/미국심장협회(American College of Cardiology/ American Heart Association, ACC/AHA) 가이드라인에서는 PCI 시술을 받은 급성 관상동맥증후군(acute coronary syndrome, ACS) 환자에 대한 치료로 clopidogrel, prasugrel, ticagrelor를 Class I으로 분류했으며, PCI 시술 후 이중항혈소판요법으로 치료받은 ACS 환자 또는 약물요법만으로 치료받은 ST분절 비상승 ACS 환자에서 clopidogrel보다 ticagrelor가 우선시되고 출혈 합병증 위험도가 낮으면서 뇌졸중 병력이 없는 PCI 시술 후의 ACS 환자에서 clopidogrel보다 prasugrel이 우선시됨을 명시했다.
Clopidogrel은 심질환을 개선하는 효과적인 약물이지만 다양한 연구 결과에서 5~44%까지의 저항성을 나타냈다. 또한 clopidogrel의 효과는 cytochrome P (CYP)-450에 의한 대사에 영향을 받기 때문에 FDA에서는 CYP2C19에 유전적인 문제가 있는 환자의 경우 약물의 효과가 감소될 수 있음을 경고했다. 이러한 clopidogrel의 저항성 및 효과의 저하를 극복하기 위한 방안으로 clopidogrel의 고용량 투여, prasugrel 또는 ticagrelor의 사용 등이 제시되고 있다.

GRAVITAS 연구
Gauging Responsiveness With A VerifyNow Assay-Impact On Thrombosis And Safety (GRAVITAS) 연구는 DES로 PCI 시술을 받고 aspirin을 복용 중인 환자들 중 혈소판 활성도(P2Y12 reaction units, PRU) 값이 230 이상인 환자들을 부하용량으로 clopidogrel 600 mg을 투여받고 150 mg으로 6개월간 치료받는 군(600/150 mg)과 표준 용량인 clopidogrel 300/75mg으로 6개월간 치료받는 군으로 나눠 비교했다. 그 결과 치료 6개월차 심혈관질환으로 인한 사망률, 비치명적인 심근경색증 발생률, 스텐트 혈전증 발생률에 대해 두 군 간 유의한 차이는 나타나지 않아 clopidogrel을 고용량으로 치료하는 것에 대한 이점은 없는 것으로 결론 내려졌다(JAMA. 2011;305:1097-105).

CILON-T 연구
Efficacy of cilostazol on ischemic vascular complications after drug-eluting stent implantation (CILON-T) 연구에서는 DES로 PCI를 시행 받는 환자 960명을 대상으로 이중항혈소판요법군(aspirin+clopidogrel)과 삼중항혈소판요법군(aspirin+clopidogrel+cilostazol)으로 나눠 환자의 임상결과를 6개월 후 평가했다. 그 결과 퇴원 시 및 6개월 후 이중항혈소판요법군의 PRU가 삼중항혈소판요법군에 비해 유의하게 높게 나타났으나, 환자의 임상적 결과인 심혈관 사망, 비치명적 심근경색, 허혈성 뇌졸중, 혈관재형성술 등에 대해서는 두 군 간의 유의한 차이가 확인되지 않았다(J Am Coll Cardiol. 2011;57:280-9).

TRITON-TIMI 38 연구
Prasugrel 60/10 mg과 clopidogrel 600/75 mg, 300/75 mg의 혈소판 응집 저해 작용을 비교한 결과, prasugrel이 clopidogrel에 비해 약효 발현속도가 빠르고 혈소판 응집 저해작용이 더 크게 나타났다(J Cardiovasc Pharmacol. 2007;50:555–62).
TRial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimising platelet InhibitioN with prasugrel Thrombolysis In Myocardial Infarction (TRITON-TIMI) 38 연구에서는 PCI가 예정된 ACS 환자 13,608명을 clopidogrel군, prasugrel군으로 무작위 배정한 후 비교했다. 그 결과 prasugrel군은 clopidogrel군 대비 유의하게 낮은 심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중 발생률을 나타냈다. 반면 비관상동맥우회술(non-coronary artery bypass graft, non-CABG) 출혈 발생률은 prasugrel군에서 더 높게 나타났다<그림 1>. 스텐트 혈전증은 스텐트 종류에 상관 없이 prasugrel군에서 clopidogrel 대비 낮은 발생률을 보였다(p<0.0001, Lancet. 2008;371:1353–63).
 
 

▲ 그림 1. Prasugrel과 Clopidogrel의 심혈관질환 예방 효과 비교


하위군 분석 결과 prasugrel군은 특히 뇌졸중 기왕력이 없는 환자, 75세 미만, 60 kg 이상인 환자에서 임상적 이점이 두드러졌다(N Engl J Med. 2007;357:2001-15). 또한 ST분절 상승 심근경색증(ST segment elevation myocardial infarction, STEMI) 환자와 당뇨병 환자에서는 prasugrel군이 non-CABG 출혈 발생률의 증가 없이 clopidogrel군 대비 심혈관 사망, 비치명적인 심근경색증, 비치명적인 뇌졸중 등의 발생률이 낮았다(Lancet. 2009;373:723-31, Circulation. 2008;118:1626-36). 이 밖에도 CYP2C19 유전자의 기능상실은 clopidogrel을 투여하는 환자의 심혈관사건 발생률을 유의하게 증가시켰으나 prasugrel의 유효성에는 영향을 미치지 않았다(N Engl J Med. 2009;360:354-62, Circulation. 2009;119:2553-60).

PLATO 연구
PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) 연구에서는 PCI 시행여부와 관계없이 ACS 환자 18,624명을 대상으로 clopidogrel과 ticagrelor의 유효성 및 안정성을 평가했다. 연구 결과 1차 평가변수인 심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중의 복합 발생률은 ticagrelor군에서 clopidogrel군 대비 유의하게 낮게 나타났으며(p=0.0003) 주요 출혈 발생률에 대해서는 두 군 간 유의한 차이를 나타내지 않았으나 non-CABG 출혈 발생률의 경우 ticagrelor가 clopidgrel 대비 유의하게 높게 나타났다(p=0.03, N Engl J Med. 2009;361:1045).
하위군 분석 결과 ticagrelor는 STEMI, 당뇨병 환자에 대해 clopidogrel 대비 유의한 임상적 유용성을 나타내지 않았으며, 일반금속 스텐트(bare metal stent, BMS) 시술 환자의 경우 clopidogrel에 비해 스텐트 혈전증을 유의하게 감소시킨 반면 DES 시술 환자의 경우에는 유의한 차이를 나타내지 않았다(Lancet. 2010;375:283-93).
PLATO 연구 결과는 지역별로 상이했는데, ticagrelor에 대해 미국에서는 부정적인 결과가 나온 반면 비교적 많은 환자들이 참여한 헝가리, 폴란드의 연구결과는 긍정적으로 제시됐다(Cardiology. 2010;117:280–3). 이는 PLATO 연구의 제한점이라 할 수 있고, PLATO에 참여한 피험자 중 PCI를 진행한 환자는 64%, DES 시술 환자는 19%로 대부분 DES로 시술하는 국내 현황과는 차이가 있다.

약물순응도의 중요성
낮은 약물순응도는 좋지 않은 예후와 입원, 건강관리 비용의 증가를 야기할 수 있다. Ticagrelor는 clopidogrel 대비 호흡곤란 발생률이 높게 나타났는데 이러한 점은 약물순응도를 감소시키는 요인이 될 수 있다. 또한 약물순응도는 약물의 1일 복용횟수가 적을수록 높게 나타나며 이러한 점을 고려할 때 1일 1회만 복용하는 prasugrel 및 clopidogrel이 약물순응도를 높일 수 있는 이점을 지닌 약물이다.

결론
 Prasugrel은 특히 STEMI 환자, 당뇨병 환자, DES 시술 환자, 스텐트 혈전증 예방에 대해 우수한 효과를 나타내며 유전자 변이에 상관없는 유효성을 나타내지만 75세 이상의 고령 환자에게는 주의해야 한다. 반면 ticagrelor는 고령 환자, 신장애 환자, CABG 출혈의 위험도가 높은 환자에게 이점이 있으나 1일 1회 복용하는 clopidogrel, prasugrel과는 달리 1일 2회 복용해야 돼 환자에 따라 불편할 수 있다. Clopidogrel은 뇌졸중 기왕력이 있는 환자, 의료비 부담이 있는 환자에게 이점이 있는 약물이다(Curr Med Res Opin. 2012;28:203-11).

 

환자 특성에 따른 Prasugrel 용량 선택

 

김중선
연세의대 교수
세브란스병원 심장내과


A-MATCH 연구
저혈소판 활성도(low platelet reactivity, LPR)에 해당할 경우 출혈이 발생할 수 있고 고혈소판 활성도(high platelet reactivity, HPR)에 해당할 경우 혈전증이 발생할 수 있는데 국내 환자에게 적합한 치료범위는 PRU 값이 95~208인 경우이다. 이를 고려한 A-MATCH 연구는 ACS 환자가 퇴원하기 전 prasugrel 10 mg을 3~5일간 복용하도록 한 후 고정용량으로 prasugrel 10 mg을 복용하는 군, prasugrel 5 mg을 복용하는 군, PRU 값이 94 이하면 10 mg을 복용하고 94를 초과하면 5 mg을 복용하는 phenotype군으로 1:1:1 무작위 배정했다. 그 결과 출혈은 prasugrel 10 mg군에서 가장 높게 나타났고, 주요심장사건(major adverse cardiac events, MACE)은 prasugrel 10 mg군에서만 1건 발생했다. 동아시아인 환자들을 대상으로 치료범위에 속하는 환자들의 비율을 비교한 결과 prasugrel 10 mg군은 35.3%, prasugrel 5 mg군은 77.1%, phenotype군은 69.5%로 나타났다. 또한 HPR은 거의 나타나지 않았고 prasugrel 10 mg군의 2/3가 LPR에 속해 출혈 발생 가능성이 상대적으로 높다라는 점을 확인했다.

FEATHER 연구
Comparison of Prasugrel and Clopidogrel in Low Body Weight Versus Higher Body Weight With Coronary Artery Disease (FEATHER) 연구는 안정형 협심증 환자들을 체중이 60 kg 미만인 저체중군과 60 kg 이상인 고체중군으로 나눈 뒤 prasugrel 5 mg, prasugrel 10 mg, clopidogrel 75 mg의 효과를 비교했다. 그 결과 혈소판 억제 작용과 관련한 최대혈소판응집(mazimal platelet aggregation, MPA)에 대해 저체중군에 prasugrel을 5 mg 사용한 경우와 고체중군에 prasugrel 10 mg을 사용한 경우 사이에 유의한 차이가 나타나지 않았다. 그러나 저체중군을 대상으로 prasugrel 5 mg을 투여한 경우와 clopidogrel 75 mg을 투여한 경우를 비교했을 때 prasugrel 5 mg군의 MPA가 clopidogrel 75 mg군 대비 유의하게 낮게 나타나 prasugrel 5 mg의 혈소판 억제 효과가 더 뛰어남을 확인했다(JACC. 2012;60:2032-40).

GENERATION 연구
 Comparison of Prasugrel and Clopidogrel in Very Elderly and Non-Elderly Patients With Stable Coronary Artery Disease (GENERATION) 연구는 75세 이상의 고령 환자군과 45세 이상 65세 미만의 비고령 환자군으로 나눠 prasugrel 5 mg, prasugrel 10 mg, clopidogrel 75 mg의 효과를 비교했다. 고령 환자의 경우 평균 나이가 80세에 가까웠기 때문에 출혈 가능성이 높은 환자들을 대상으로 했다는 것에 의미가 있다. MPA 측정 결과 고령 환자군에서 prasugrel 5 mg은 clopidogrel 75 mg에 비해 혈소판 억제 효과가 우월했으며, 고령환자에게 prasugrel 5 mg을 투여한 군과 비고령 환자에게 10 mg을 투여한 군의 혈소판 억제 효과는 뚜렷한 차이가 나타나지 않았다(J Am Coll Cardiol. 2013;62:577-83)<그림 2>.
 
 

▲ 그림 2. 연령과 용량에 따른 Prasugrel의 혈소판 억제 효과 비교

PRASFIT-ACS 연구
 일본에서 진행된 PRASugrel For Japanese PatIenTs (PRASFIT)-ACS 연구는 ACS 환자 1,363명을 prasugrel 20/3.75 mg 투여군 또는 clopidogrel 300/75 mg 투여군으로 무작위 배정해 효과를 비교했다. 대부분 서양인들을 대상으로 진행됐던 TRITON-TIMI 38과 같은 기존 연구들과는 달리 고령이며 체중 및 체질량지수가 낮고 CYP2C19 유전자 기능상실 및 출혈 위험도가 높은 동양인 환자들을 대상으로 연구를 진행했다는 점에서 의미가 있는 연구이다. 연구 결과, 심혈관 사망/심근경색/허혈성 뇌졸중 발생률이 prasugrel군에서 clopidogrel군 대비 23% 낮게 나타났다. 유의한 차이를 입증하기 위한 환자의 수가 계획되지 않은 임상시험이었으므로 통계적으로 유의한 차이는 아니었으나 TRITON-TIMI 38 연구 대비 저용량의 prasugrel을 사용했음에도 MACE 위험도 감소율이 TRITON-TIMI 38 연구와 유사하게 나타났다.
 TRITON-TIMI 38 연구에서 prasugrel군의 출혈 발생률이 clopidogrel군에 비해 높게 나온 반면, 저용량의 prasugrel을 투여했던 PRASFIT-ACS 연구에서는 non-CABG 출혈과 관련해 prasugrel군과 clopidogrel군 간에 유의한 차이를 나타내지 않았다. 또한 75세 이상이거나 60 kg 이하인 환자들을 대상으로 진행한 하위분석 결과에서도 출혈 발생률에 대한 두 군 간의 유의한 차이는 없었다. 즉, 동양인 환자에게는 prasugrel을 20/3.75 mg의 저용량으로 투여하는 경우에도 clopidogrel 300/75 mg 대비 우수한 효과를 나타내고 clopidogrel과 유사한 수준의 출혈 발생률을 나타내는 안전한 약물이라고 할 수 있다.

Chairman's commentary
Prasugrel의 유효성이 clopidogrel 대비 우위에 있음을 확인할 수 있는 연구 결과가 제시되고 있으며, 동양인 환자에게는 기존에 사용되던 prasugrel 10 mg 대신 5 mg 혹은 3.5 mg의 저용량을 투여하는 것이 이점이 될 수 있다는 점을 확인했다.

Discussion
Panel: 김용석(동국의대 교수, 동국대일산병원 심장혈관내과), 이왕수(중앙의대 교수, 중앙대병원 순환기내과), 조정래(한림의대 교수, 강남성심병원 순환기내과), 최윤석(가톨릭의대 교수, 여의도성모병원 순환기내과), 홍순준(고려의대 교수, 고려대안암병원 순환기내과)

조정래: Prasugrel 혹은 ticagrelor를 PCI 시행 이후 부하용량으로 투여한 경우 투여를 시작한지 2시간 정도만 경과해도, 상당수의 환자에서 PRU 값이 매우 낮은 수준(심지어는 10 이하)으로 나타남이 확인됐습니다. 이러한 점에서 두 약제 모두 상당히 강력한 효과를 지닌 약물이라고 판단됩니다.

조상호: 국내 환자의 경우 prasugrel을 저용량으로 투여하는 것이 적합하다고 생각합니다. 10 이하로 PRU 값을 감소시킬 정도의 약효는 너무 강력한 수준이 아닌가 생각합니다.

조정래: 앞서 말씀 드린 예시는 생체 내(in vivo)가 아닌 생체 외(in vitro) 실험으로 혈소판의 응집을 일으키는 작용제를 투여한 후 값을 산출합니다. 따라서 PRU 값이 0이 나오기도 하는데 그렇다고 해서 임상적으로 심한 출혈이 발생하는 것은 아닙니다. 즉, 이는 하나의 대리지표라고 할 수 있습니다.

홍순준: PRASFIT 연구 결과는 체중이 작고 고령인 환자에게 3.75 mg 혹은 5 mg과 같은 저용량의 prasugrel을 사용하는 것이 기존 약물과 비슷한 약효를 나타내면서도 더 안전한 투여 방법이라는 점을 시사한다고 볼 수 있습니다. 최근에는 clopidogrel 부하용량으로 600 mg을 많이 사용하므로 향후 clopidogrel 600 mg과 비교한 연구가 이뤄지면 더 도움이 될 것입니다.

김용석: 약효가 인종별로 차이가 나타난다는 점을 고려하지 못했었는데 앞으로 이러한 연구들이 prasugrel의 사용에 많은 참고가 될 것 같습니다.

홍순준: 그런데 prasugrel 3.75 mg은 일본에만 있습니까?

이왕수: 현재 prasugrel 3.75 mg의 국내도입은 검토단계에 있는 것으로 알고 있습니다.

최진호: Prasugrel은 다양한 용량으로 나와있기 때문에 환자들의 상황에 맞춰 사용할 수 있는 이점이 있습니다.

조정래: Prasugrel은 clopidogrel과 같은 결합 부위를 갖기 때문에 clopidogrel의 약효를 보완하는 효과가 있다고 볼 수 있는 반면 ticagrelor는 결합 부위가 다르고 가역반응을 일으켜서 교체 약물로 선택하는 데 어려움이 있습니다. 이러한 이유로 prasugrel 사용의 이점이 있습니다. 한편 SWitching AntiPlatelet (SWAP) 연구에서는 clopidogrel 투여 환자 중 추가적인 혈소판 억제가 필요할 경우 prasugrel을 부하용량 또는 유지용량으로 투여했는데, 부하용량으로 투여한 군에서 즉각적인 혈소판 응집 효과가 나타났습니다. 이처럼 clopidogrel만 투여하다가 갑자기 ACS가 발생해 PCI를 시행해야 하는 경우 prasugrel을 부하용량으로 투여하고 시술하는 것이 권장됩니다.

최윤석: 가이드라인상 뇌졸중 병력이 없고 clopidogrel을 복용하는 환자에게 급작스런 ACS가 발생해 PCI를 시행하게 되는 경우 prasugrel 혹은 ticagrelor를 부하용량으로 투여한 뒤 PCI를 시행할 것을 권고하고 있습니다. 이 밖에 서양의 체중 및 나이 기준과 관련한 기존 연구를 벗어나 국내 환자 개개인 특성에 따라 투여 용량을 어떻게 조절하는 것이 좋은지를 파악하는 연구가 필요합니다.

 

정리•메디칼라이터부


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