[창간기획-이 약을 주목하라③]항응고요법 치료 패러다임 변화의 중심에 'NOAC'

 

사망률은 질병부담률을 직접적으로 평가할 수 있는 척도라는 점에서 의미 있다. 사망 외에도 보건사회적인 영향을 구체적으로 평가하기 위한 다양한 기준들이 제시돼 있지만 의학이 '수명연장'이라는 기본적인 명제에 기반을 두고 있다는 점을 고려하면 사망위험 정도는 현재 그리고 향후 관리전략 발전 방향을 제시해주는 바로미터가 된다. 

세계보건기구(WHO)가 발표한 10대 사인의 1위는 허혈성 심질환으로 2012년 740만명이 사망한 것으로 집계됐다. 그 뒤로 뇌졸중 사망자 수가 670만명, 만성폐쇄성폐질환(COPD) 310만명, 하기도감염 310만명 순으로 나타났다.허혈성 심질환과 뇌졸중을 포함한 심혈관질환 사망자 수는 1410만명으로 10위 내 다른 질환들의 사망자 수와 비교했을 때 압도적으로 높다. COPD는 세계적으로 사인 3위에 올랐지만 진단율이 높지 않은 것으로 보고돼 차후 높은 위험도가 유지될 것이란 의견이 지배적이다. 국내 사망원인 통계도 WHO와 유사한 경향을 보인다. 특히 만성질환 사망률은 허혈성 심질환을 중심으로 한 심장질환이 2003년부터 꾸준히 증가해 2014년에는 사인 1위로 집계됐다. 뇌혈관질환은 2003~2011년까지 점진적으로 감소했지만, 2011년부터 유사한 사망률을 유지해 심혈관질환과 비슷한 수준으로 나타났다. 만성 하기도질환도 주요 사인으로 이름을 올렸다.높은 사망률과 인구 고령화로 인한 잠재적 사망률 증가 전망은 사망 원인이 되는 질환에 대한 적극적인 예방 및 관리의 필요성으로 귀결된다. 때문에 이들 질환에 대한 시장은 클 수밖에 없다.WHO는 우선 심혈관질환이 다양한 위험인자들의 복합적 발현을 통해 발생한다며 관련 위험인자의 적극적인 관리를 강조했다. 여기에는 고혈압, 고지혈증, 뇌졸중 등이 포함된다. 이와 함께 COPD에 대한 완치전략은 제시되지 않았지만 다양한 치료전략을 제시하고 있어 이를 통해 증상 및 삶의 질을 개선시킬 수 있다고 설명했다. 이에 사망 원인으로 꼽히는 심혈관질환 및 COPD 치료를 위한 약물 시장은 어떤 방향으로 변화하고 있으며 어떤 약제가 선전하고 있는지 짚어봤다.①항고혈압제②고지혈증치료제③경구용항응고제 & COPD치료제
 

NOAC 4형제, 뇌졸중 항응고요법 변화의 중심으로

2050년까지 아시아 심방세동(AF) 환자 수는 약 7200만명으로 이로 인한 뇌졸중 환자 수는 290만명에 이를 전망이다. 이는 심방세동으로 발생하는 뇌졸중의 낮은 인지도와 미진한 항응고제 치료 때문이라는 의견이 지배적이다. 즉, 고령화로 인해 심방세동 유병률은 가속화되는데 항응고요법이 적절히 시행되지 않고 있다는 것. 와파린 요법이 이와 함께 언급되기 시작하면서 치료의 패러다임 변화가 일고 있으며 그 중심에 경구용항응고제(NOAC)가 있다.

자렐토(리바록사반)의 대표 3상임상은 'ROCKET-AF연구'다. 이 연구에서 뇌졸중 및 색전증 분석결과 자렐토군이 1.7%, 와파린군이 2.2%로 자렐토가 위험도를 21% 낮춰 비열등성을 입증했다. 전체출혈은 각각 14.9%, 14.5%로 비슷했다.

프라닥사(다비가트란)의 대표 연구는 글로벌 3상 'RE-LY'연구다. 프라닥사 110mg 또는 150mg과 와파린 간 뇌졸중 예방 비열등성을 평가했는데, 프라닥사 110mg은 뇌졸중 및 전신성 색전증에서 와파린과 유의한 수준의 혜택을 보였지만 주요 출혈 발생률이 낮았다. 150mg은 역으로 뇌졸중 및 전신성 색전증은 감소했지만 주요 출혈 발생률은 와파린과 유사했다.

'ARISTOTLE 연구'에서는 Xa인자 억제제인 엘리퀴스(아픽사반)가 와파린 대비 우수한 혜택을 보였다. 출혈, 사망률도 낮게 나타났고 이전 와파린 사용 여부에 상관없이 높은 효과를 보였다.

후발주자인 릭시아나(에독사반)는 'ENGAGE AF-TIMI 48 연구'와 'Hokusai 연구'에서 와파린 대비 출혈 위험을 감소하는 안전성이 입증, 주기적으로 혈액 검사를 해야 하는 번거로움을 줄일 수 있는 점을 인정받았다. 

 

맞춤치료 주문에 COPD도 복합제 바람
LAMA + LABA 계열 제품들 주목

COPD에서도 새로운 복합제들이 모습을 보였다. 그동안 국내에서는 COPD 치료로 ICS+LABA(지속성 베타2-작용제)와 LAMA(지속성 항콜린제), LABA 등의 단일요법이 처방됐었지만 맞춤 치료의 중요성과 함께 복합제 바람이 불고 있는 것이다. 세계폐쇄성폐질환기구(GOLD)는 가이드라인을 통해 폐기능, 악화(exacerbation) 병력, 증상들을 종합적으로 평가해 적절한 약물전략을 시행할 것을 주문했다.

시장 선점은 내가 먼저 '아노로 엘립타'

가장 먼저 국내 상륙한 아노로 엘립타는 지난해 10억 5900만원의 원외처방액을 올렸다. 올해 1분기에는 9억 3006만원의 처방액을 기록하며 상승세를 보이고 있다.

아노로 처방의 주요 근거는 2013년 발표된 이중맹검 임상이다. 이 연구는 유메클리디니움, 빌란테롤, 위약군, 복합제에 대해 FEV1(1초간 강제 호기량) 차이, 폐기능, 증상, 건강관련 삶의 질을 평가했는데, 그 결과 위약군 대비 모든 치료군의 최저 FEV1이 높았고 각각의 단독요법보다 최저 FEV1을 개선시켰다.

아시아인을 대상으로 한 연구에서도 효과와 안전성을 확인했다. 유메클리디니움+빌란테롤 125/25㎍, 유메클리디니움+빌란테롤 62.5/25㎍, 위약군으로 분류해 24주간 진행한 임상에서 최저 FEV1을 평가한 결과, 위약군 대비 효과가 유의하게 개선됐다. 또한 아노로가 유메클리디니움, 빌란테롤 단독요법보다 0~6시간 가중 평균 FEV1 개선 효과를 보였고 각 약물에 반응하지 않은 환자들에서도 FEV1이 개선됐다.

아노로는 건조분말흡입제제로 약제가 흡입기에 이미 충전돼 곧바로 흡입할 수 있어 환자가 캡슐을 삼키거나 흡입할 위험이 없다는 장점도 있다.

11개 넘는 임상연구 보유 '조터나 브리즈헬러'

두 번째 주자인 조터나 브리즈헬러의 지난해 처방액은 3억1800만원. 그러나 올 1분기에만 이를 훌쩍 넘긴 5억4918만원을 올렸다.

조터나는 다양한 임상시험을 통해 타 COPD 유지요법 치료제 대비 폐 기능 개선, COPD 증상 개선 및 급성 악화 감소 효과를 입증했다. 전 세계 1만명을 대상으로 진행한 총 11개 임상시험을 포함하는 IGNITE 연구 결과에 따르면, 조터나는 살메테롤+플루티카솔 50/500㎍ 및 오픈라벨 티오트로피움 18㎍과 비교 시 기관지 확장에서 유의한 효과를 보였다.

또한 투약 5분 내에 빠른 약효를 보였으며 24시간 기관지 확장 효과가 26주까지 지속됐다. 숨가쁨 개선, 운동 내구성 증대, 구제 약물의 사용 감소 등 증세 개선에도 효과를 보인 것으로 나타났다.

국내제약의 자존심 '듀어클리어 제뉴에어'

듀어클리어 제뉴에어는 올 1분기 7682만원의 처방액을 기록했다. 듀어클리어 처방을 뒷받침해주는 주요 근거는 ‘ACLIFORM-COPD’, ‘AUGMENT-COPD’ 연구다.

ACLIFORM-COPD 연구는 아클리디니움+포르모테롤 400/12㎍의 효과와 안전성을 아클리디니움+포르모테롤 400/6㎍군, 아클리디니움 400㎍군, 포르모테롤 12㎍군과 비교했다. 24주째 약물투여 1시간 후 FEV1 변화를 비교한 결과, 듀어클리어가 단독요법군 대비 FEV1이 개선됐다. 위약군 대비 호흡곤란도 개선시켰고 안전성에서도 위약 및 각각의 단독요법과 유사했다. AUGMENT COPD 연구에서도 단독요법대비 복합제인 듀어클리어의 약효가 좋은 것으로 나타났다.

다만, 다른 복합제는 모두 1일 1회 사용이지만 듀어클리어는 1일 2회 용법으로 나와 편의성이 떨어진다는 의견도 있다. 그러나 이른 아침과 야간에 증상개선 효과가 우수하다는 데이터를 바탕으로 이를 극복하겠다는 계획이다. 단일제와 같은 가격을 받아 복합제 중 최저가인 것도 장점이다.

No. 1 치료제 스피리바 기반 '바헬바 레스피맷'

가장 늦게 뛰어든 바헬바 레스피맷은 후발주자임에도 전 세계에서 가장 많이 처방되는 스피리바(티오트로피움)를 기본으로 한 복합제라는 강점을 가지고 있다.

바헬바는 중추 임상인 ‘TONADO 1&2’에서 유지요법 치료 시작 직후부터 숨가쁨과 응급 약물 사용 감소, 삶의 질 개선 등 COPD 질환의 주요 지표에서 유의한 효과를 보였다. 중추 임상의 사후 분석 결과에 따르면, GOLD 가이드라인에서 분류한 2~4단계까지의 환자에서 바헬바는 티오트로피움 또는 올로다테롤 단독요법 대비 FEV1 수치에 근거한 폐 기능 개선이 더 우월한 것으로 나타났다.

또 GOLD 2단계 환자와 3~4단계 환자 대상으로 사후 분석 임상 결과, 이전에 COPD 유지요법 치료를 받은 적이 없는 질병 초기 단계 환자에서 티오트로피움 대비 폐 기능을 2배 이상 개선시켰다.

바헬바는 소프트 미스트 흡입기를 통해 투여한다. COPD 환자들에게는 폐 속 깊이 약물을 흡입하는 것이 중요한데, 바헬바는 자연스러운 호흡을 통해 이를 가능하게 해준다. 스피리바와 같은 형태의 흡입기로 출시돼 처방변경에도 용이할 것으로 보인다.

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