미국흉부의사학회(ACCP, American College of Chest Physicians)는 지난 2012년 혈전예방 전략과 항혈전요법에 관한 통합 가이드라인을 발표했다. ACCP는 흉부외과는 물론 심장내과 의사들을 모두 포함하는 심장학 관련 학회로 미국심장협회(AHA), 미국심장학회(ACC)와 함께 북미 순환기 학계를 대표하고 있다.
ACCP 공식저널 ‘CHEST 2012;141(2):7S-47S’에 발표된 가이드라인은 항혈전요법에 대한 9차 개정판이다. VTE(정맥혈전색전증)질환, 심방세동, 판막질환, 뇌졸중, 심혈관질환, 말초동맥질환과 관련한 혈전예방 전략 등 광범위한 항혈전요법에 대한 권고안을 제시하고 있는 것이 특징이다.
9차 개정판은 지난 수년간 발표된 신약 관련 연구결과들이 새롭게 반영돼 더욱 주목을 받았다. 새로운 항혈전제들이 권고안에서 어떠한 역할을 차지할지가 초미의 관심사였다. ACCP가 제시한 혈전예방 전략에 대해 자세히 살펴본다.

심혈관질환 1차예방에 아스피린
- 증상성 심혈관질환이 없는 50세 이상 연령대에게 1일 1회 75~100mg의 저용량 아스피린 요법을 제안한다(Grade 2B).

심혈관질환 1차예방을 위한 항혈전요법으로는 아스피린이 유일하게 언급됐다. ACCP는 “10년 이상 복용할 경우 심혈관 위험에 관계없이 사망률을 다소 낮출 수 있고, 중등도에서 고위험군의 경우 심근경색증 감소의 혜택과 주요출혈 증가의 위험이 균형을 이루고 있다”며 50대 이상 연령대에 한해 심혈관질환 1차예방에 아스피린을 권고했다.

2차예방 아스피린과 병용에 P2Y12 억제제
- 혈관재성형술, 관상동맥 협착 50% 초과, 진단검사상 심장허혈을 경험한 급성관상동맥증후군(ACS) 발생 후 1년 시점의 환자들로 관상동맥질환이 명확히 확립돼 있는 경우 1일 1회 75~100mg의 저용량 아스피린 또는 1일 1회 75mg의 항혈소판제 단독요법을 장기간 적용하도록 권고한다. 여기에는 ACS 발생 후 1년이 지난 환자 또는 관상동맥우회로술(CABG)을 경험한 환자들도 포함된다(Grade 1A).
- 이 경우 아스피린과 클로피도그렐의 이중항혈소판요법의 선택보다는 단독요법을 제안한다(Grade 2B).
- ACS 발생 후 1년 이내의 환자들로 경피적관상동맥중재술(PCI)이 시행되지 않은 경우에는 단독에 비해 이중항혈소판요법(1일 2회 90mg 티카그렐러 + 1일 1회 75~100mg 저용량 아스피린 또는 1일 1회 클로피도그렐 75mg + 1일 1회 저용량 아스피린)을 권고한다(Grade 1B).
- ACS 발생 후 1년 이내의 환자들로 스텐트를 통해 PCI가 시행된 경우에는 이중항혈소판요법(1일 2회 90mg 티카그렐러 + 1일 1회 저용량 아스피린, 1일 1회 클로피도그렐 75mg + 1일 1회 저용량 아스피린, 또는 1일 1회 10mg 프라수그렐 + 1일 1회 저용량 아스피린)을 권고한다(Grade 1B).
- 이 경우 1일 1회 클로피도그렐 75mg과 1일 1회 저용량 아스피린보다는 1일 2회 90mg 티카그렐러와 1일 1회 저용량 아스피린의 병용을 제안한다(Grade 2B).

심혈관질환의 2차예방 전략부터는 다양한 항혈전요법이 등장한다. 가이드라인은 관상동맥질환이 명확히 확립된 환자들 가운데, ACS 발생 후 1년 시점 또는 1년이 지난 경우에 심혈관질환 2차예방 전략으로 아스피린이나 클로피도그렐을 각각 단독요법으로 적용할 것을 주문했다. 1년을 기점으로 단독과 이중항혈소판요법이 나뉜다.

ACS가 발생한 지 1년 이내인 환자들에서는 아스피린에 여타 항혈소판제를 더한 이중항혈소판요법의 적용이 주를 이뤘다. 여기서부터, 추가되는 항혈소판제로 클로피도그렐에 이어 티카그렐러와 프라수그렐 등의 신규 약제들이 언급된다. 티카그렐러는 PCI 시행 여부에 관계없이 모든 이중항혈소판요법에, 프라수그렐은 PCI 시행 환자에 한해 권고됐다.

특히 주목해야 할 부분은 ACCP가 이중항혈소판요법에 사용되는 추가약제로 클로피도그렐과 비교해 티카그렐러에 무게를 두고 있다는 점이다. ACCP는 아스피린에 더해 클로피도그렐보다는 티카그렐러의 추가를 제안한다고 밝혔다.

PCI 후 이중항혈소판요법 기간에 변화
- 일반금속스텐트(BMS) 시술을 받은 환자의 경우, 첫 1개월 동안 1일 1회 75~325mg 아스피린과 1일 1회 75mg 클로피도그렐의 이중항혈소판요법을 권고한다(Grade 1A).
- 연이은 11개월 동안은 1일 1회 75~100mg 저용량 아스피린과 1일 1회 75mg 클로피도그렐의 이중항혈소판요법을 제안한다(Grade 2C).
- 12개월 후에는 이중항혈소판요법의 지속보다는 단독요법을 권고한다(Grade 1B).
- 약물용출스텐트(DES) 시술을 받은 환자의 경우, 첫 3~6개월 동안 1일 1회 75~325mg 아스피린과 1일 1회 75mg 클로피도그렐의 이중항혈소판요법을 권고한다(Grade 1A).
- 3~6개월 후에는 1일 1회 75~100mg 저용량 아스피린과 1일 1회 75mg 클로피도그렐의 이중항혈소판요법을 12개월 시점까지 지속할 것을 제안한다(Grade 2C).
- 12개월 후에는 이중항혈소판요법의 지속보다는 단독요법을 권고한다. 이후의 항혈소판제 단독요법은 관상동맥질환이 명확히 확립된 환자들에 대한 권고안을 따른다(Grade 1B).
- 스텐트를 사용하지 않은 PCI 환자의 경우, 첫 1개월 동안 1일 1회 75~325mg 아스피린과 1일 1회 75mg 클로피도그렐의 이중항혈소판요법을 권고한다. 이후 단독요법은 관상동맥질환이 명확히 확립된 환자들에 대한 권고안을 따른다(Grade 2C).

가이드라인은 이전과 비교해 PCI 후 적용되는 이중항혈소판요법 기간을 다소 단축해 권고했다. 기존의 여타 가이드라인에서는 PCI 후 12개월 이상 이중항혈소판요법이 권고되는 것이 일반적이었다. 하지만 ACCP는 스텐트를 삽입한 PCI 환자에서 12개월까지만 이중항혈소판요법을 권고하고, 이후부터는 단독요법으로 전환하도록 주문했다.

허혈성 뇌졸중 첫증상 발생 후 4.5시간 이내 IV r-tPA 적용
- 증상 발생 3시간 이내에 치료를 시작할 수 있는 급성 허혈성 뇌졸중 환자에게 정맥주사형 재조합조직플라스미노겐활성제(Intravenous Recombinant Human Tissue Plasminogen Activator, IV r-tPA)의 사용을 권고한다.
- 증상 발생 3시간 이내가 아닌 4.5시간 이내에 치료를 시작할 수 있는 급성 허혈성 뇌졸중 환자에게 IV r-tPA의 사용을 제안한다.
- 증상 발생 후 4.5간 이내에 치료가 시작될 수 없는 급성 허혈성 뇌졸중 환자에게는 IV r-tPA의 사용이 권고되지 않는다.
- 대뇌동맥 폐색에 의한 급성 허혈성 뇌졸중 환자 가운데 IV r-tPA 치료가 적합하지 않은 경우, 증상 후 6시간 이내에 동맥주사형(Intraarterial, IA) r-tPA 치료의 시작을 제안한다.
- 급성 허혈성 뇌졸중 환자에게는 IV r-tPA와 IA r-tPA의 병용보다는 IV r-tPA의 사용을 제안한다.
- 급성 허혈성 뇌졸중 환자에게는 기계적 혈전제거술(mechanical thrombectomy)이 권고되지 않는다.

ACCP는 뇌졸중 환자가 응급실에 도착한 후 혈전용해제(r-tPA)를 투여하기까지의 시간인 Door to Needle Time을 예전과 같이 아주 타이트하게 잡았다. r-tPA의 투여범위를 뇌졸중 증상 발생 후 4.5시간 이내로 제한하면서 신속한 치료를 강조한 것. ‘Circulation 2011;123:750-758’에 발표된 연구에서 미국 UCLA대학의 포나로우(Gregg C. Fonarow) 교수팀은 “Door to Needle Time을 60분 미만으로 단축할 경우 원내 사망률을 줄일 수 있다”고 보고한 바 있다.

48시간 이내 아스피린 투여 권고
- 급성 허혈성 뇌졸중 또는 일과성뇌허혈발작(TIA) 환자에게는 48시간 이내 조기에 160~325mg 용량의 아스피린요법을 권고한다.
- 급성 허혈성 뇌졸중 또는 TIA 환자에게 비경구용 항응고요법보다는 48시간 이내 조기에 160~325mg 용량의 아스피린요법을 권고한다.

아스피린은 뇌졸중 환자의 2차예방을 위한 장기적인 요법으로 권장되는 동시에 뇌졸중 발생 후 신속하게 투여돼야 하는 항혈소판제로서의 역할도 강조됐다. 가이드라인은 급성 허혈성 뇌졸중 환자에서 증상 발생 후 48시간 이내에 아스피린을 투여하도록 권고했다. 이 경우 비경구용 항응고요법에 비해 아스피린이 선호된다는 것이 ACCP의 설명이다.

비심장색전성 뇌졸중에는 항혈소판제 강세
- 비심장색전성 뇌졸중 또는 TIA 병력의 환자에게는 항혈소판요법 비적용, 경구 항응고요법, 클로피도그렐과 아스피린 병용, 트리플루살보다는 아스피린(1일 1회 75~100mg), 클로피도그렐(1일 1회 75mg), 아스피린과 서방형 디피리다몰(25mg/1일 2회 200mg), 또는 실로스타졸(1일 2회 100mg)의 장기적인 사용을 권고한다.
- 항혈소판요법 가운데서는 아스피린 또는 실로스타졸보다는 클로피도그렐 또는 아스피린과 서방형 디피리다몰의 요법을 제안한다.
비심장색전성 뇌졸중 환자에 있어서는 항응고제에 비해 항혈소판제가 강력한 이차예방 전략으로 전면에 내세워졌다. 가이드라인은 이들 환자에게 항혈소판요법을 권고한 가운데, 클로피도그렐이나 아스피린+서방형 디피리다몰이 선호된다고 밝혔다.
한편 5년 이상 장기적으로 항혈소판요법이 적용될 경우에는 아스피린 대비 클로피도그렐의 주요 혈관사건 예방효과가 아스피린에 의한 암 관련 사망률 감소효과에 의해 상쇄된다는 설명이 추가됐다. 아스피린의 장기적인 암예방 효과에 대한 최근의 임상연구 결과들을 반영한 것으로 보인다.

심장색전성 뇌졸중에는 경구 항응고요법
- 허혈성 뇌졸중 또는 TIA, 발작성을 포함하는 심방세동 병력자에게는 항혈전요법 비적용, 아스피린, 아스피린과 클로피도그렐 병용보다는 경구 항응고요법을 권고한다.
- 허혈성 뇌졸중 또는 TIA, 발작성을 포함하는 심방세동 병력자에게는 조절용량의 비타민K길항제(VKA, 표적범위 2.0~3.0)보다는 1일 2회 150mg의 다비가트란을 통한 경구 항응고요법을 제안한다.
- 허혈성 뇌졸중 또는 TIA, 발작성을 포함하는 심방세동 병력자에서 경구 항응고요법이 적합하지 않거나 여타 이유로 이를 선택하지 않은 경우에는 아스피린 단독보다는 아스피린과 클로피도그렐의 병용요법을 권고한다.

심장색전성 뇌졸중 환자의 항혈전요법에는 역시 경구 항응고제가 주를 이뤘다. 가이드라인은 허혈성 뇌졸중과 심방세동 환자에게 항혈소판요법보다는 경구 항응고요법이 선호된다고 명시했다. 동시에 이들 환자에 대한 항응고제의 선택에 있어서는 기존의 비타민K길항제와 비교해 다비가트란의 선택을 옹호했다.
가이드라인은 이와 함께 다비가트란이 신장에 의해 주로 대사되는 만큼, 중증의 신장장애(사구체여과율 30mL/min 이하)에는 금기시 된다는 설명을 추가했다. 한편 가이드라인은 뇌졸중 발생 후 1~2주 이내에 경구 항응고요법을 시작할 것을 주문했다. 경색부위가 작고 뇌영상에 출혈의 소견이 없는 등 출혈 합병증 위험이 낮은 경우에는 보다 빠른 시작을 고려할 수 있다는 설명도 이어졌다.

심방세동 / 뇌졸중 저위험군에 항혈전요법 비적용 선호
- 일과성을 포함한 심방세동 환자에서 CHADS2 스코어가 0점일 경우, 항혈전요법의 적용보다는 비적용을 제안한다. 항혈전요법을 선택한 환자에서는 경구 항응고제 또는 아스피린 + 클로피도그렐의 병용요법보다는 아스피린(1일 75~325mg)의 사용을 제안한다(Grade 2B).

ACCP는 뇌졸중 저위험군에 속하는 심방세동 환자(CHADS2 스코어 0점)들에게 항혈전요법을 적용하지 않는 쪽에 무게를 실었다. 낮은 위험도에서 무리하게 항혈전요법을 실시할 경우의 출혈위험을 고려한 것으로 보인다. 하지만, 출혈위험의 부담이 낮고 뇌졸중 위험감소의 혜택이 큰 환자들에게는 항혈전요법을 고려하는 것도 타당하다는 입장 또한 밝혔다. 가이드라인은 이 경우 아스피린의 선택을 제안했다. 당시는 아직 신규 경구용 항응고제(NOAC)가 보편화돼 있지 않던 시기라 항혈소판요법의 역할에도 힘을 실어주고 있었다.

2010년 유럽심장학회(ESC)가 발표한 심방세동 가이드라인의 혈전예방 전략 권고안 역시 큰 차이를 보이지 않는다. 다만 유럽은 뇌졸중 위험을 분류하는데 CHADS2가 아닌 CHA2DS2-VASC 스코어를 사용했다는 점이 다르다. 뇌졸중 위험 계층화 점수로 불리는 CHADS2 스코어는 심방세동 환자에서 항혈전요법의 효율적인 적용을 돕기 위해 개발됐다. 뇌졸중 위험도를 점수화해 단계별로 항혈전요법을 안내하고 있다. 반면 CHA2DS2-VASc 스코어는 ESC가 기존 지표를 새롭게 보완해 심방세동 가이드라인에 적용한 신규 뇌졸중 위험 계층화 점수다. 기존 CHADS2의 뇌졸중 위험도를 좀 더 상세하게 분류한 것이다.

CHADS2는 0~2점 사이의 환자들을 대상으로 한 연구들에서 뇌졸중 위험도를 의미 있게 구분하기 어렵다는 단점을 드러냈다. 이를 보완하기 위해 75세 이상 연령대의 점수를 2점으로 늘리고, 혈관질환·연령(65~74세)·성별(여성) 등 위험인자에 1점 씩 할당해 뇌졸중 위험을 보다 세밀하게 분류할 수 있도록 했다. ESC는 CHA2DS2-VASc 스코어가 0점인 경우의 심방세동 환자들에게 아스피린 적용 또는 항혈전요법 비적용을 권고했다. 한편 아스피린을 적용하기보다는 항혈전요법을 적용하지 않는 쪽이 선호된다는 부연설명을 달았다.

중등도 위험군에는 경구 항응고요법
- 일과성을 포함한 심방세동 환자에서 CHADS2 스코어가 1점인 경우, 비치료보다는 경구 항응고요법(Grade 1B)을 권고한다. 아스피린 또는 아스피린 + 클로피도그렐의 병용요법(Grade 2B)보다는 경구 항응고요법을 제안한다. 경구 항응고요법이 부적합하거나 이를 적용하지 않기로 결정한 경우에는 아스피린보다는 아스피린 + 클로피도그렐의 병용요법(Grade 2B)을 제안한다.

CHADS2 스코어 1점부터는 적극적인 항혈전요법의 적용을 권고한 가운데, 선택은 경구 항응고요법으로 선회했다. 심방세동 환자에서 항응고제의 뇌졸중 예방효과를 고려한 것이다. 항혈소판요법은 경구 항응고제가 부적합한 경우에, 그것도 아스피린 단독보다는 클로피도그렐과의 병용요법을 택하도록 권고했다.
ESC 가이드라인은 CHA2DS2-VASc 스코어가 1점인 환자들에게 경구 항응고제 또는 아스피린 적용을 주문하면서도, 아스피린 보다는 경구 항응고제가 선호된다며 ACCP와 같은 입장을 보였다. 한편 환자가 경구 항응고요법을 거부하거나 명확한 금기사항이 있는 경우에는 아스피린과 클로피도그렐의 병용요법이 뇌졸중 예방을 위해 고려돼야 한다고 밝혔다.

고위험군, 경구 항응고요법 강력 권고
- 일과성을 포함하는 심방세동 환자에서 CHADS2 스코어가 2점일 경우, 비치료·아스피린·아스피린+클로피도그렐(Grade 1B)을 선택하기보다는 경구 항응고요법(Grade 1A)을 권고한다. 경구 항응고요법이 부적합하거나 이를 적용하지 않기로 결정한 경우에는 아스피린보다는 아스피린+클로피도그렐의 병용요법(Grade 1B)을 권고한다.

CHADS2 스코어가 2점인 경우에는 경구 항응고요법 선택의 당위성이 더욱 강하게 부여됐다. 권고등급은 중등도 위험군에서 1B였던 것이 고위험군에서는 1A로 상향됐다. 경구 항응고요법이 힘든 경우의 이중항혈소판요법 역시 권고등급 1B(중등도 위험군)에서 1A로 강화된 주문이 이어졌다. ESC도 CHA2DS2-VASC 스코어 2점 이상인 경우 경구 항응고제 적용을 권고했다.

경구 항응고제 선택, NOAC ＞ VKA
- 발작성을 포함하는 심방세동 환자에서 경구 항응고제 요법의 선호를 권고한다. 이 경우 조절용량의 비타민K길항제(VKA, INR 표적범위 2.0~3.0)보다는 1일 2회 150mg의 다비가트란을 제안한다(Grade 2B).

ACCP 가이드라인에서 가장 주목을 받았던 부분이다. 앞서 ESC를 비롯해 미국심장학회(ACC), 미국심장협회(AHA), 캐나다심장학회(CCS) 등이 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 있어 신규 항응고제의 역할을 언급한 바 있지만 보다 세분화되고 전문화된 학회에서 새로 등장한 항응고제의 권고에 어떤 입장을 취할 것이냐에 귀추가 주목돼 왔다.

ACCP는 전반적으로 심장세동 환자의 뇌졸중 예방을 위한 항혈전 전략에 항응고제 요법이 선호된다는 것을 밝혔다. 더 나아가 항응고제의 선택에 있어서는 기존의 비타민K길항제와 비교해 다비가트란의 선택을 옹호했다. ACCP의 새 가이드라인이 만들어지기 이전에는  NOAC 가운데 다비가트란만이 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 적응증을 승인받은 상태여서 해당 약제만 언급됐다.

ESC는 앞서 “경구 항응고제 가운데 비타민K길항제를 대체할 수 있는 다비가트란과 같은 신규 약제가 궁극적으로 고려될 수도 있다”는 입장을 밝힌 바 있다. 더불어 “출혈위험의 기준인 HAS-BLED 스코어 0~2점으로 위험이 낮은 경우 다비가트란 150mg, 3점 이상의 고위험군인 경우 다비가트란 110mg이 고려될 수 있다”고 설명했다.

한편 2011년 심방세동 가이드라인을 발표한 ACC와 AHA는 “인공 심장판막이나 혈류역학적으로 중대한 판막질환, 중증의 신부전이나 진행성 간질환에 해당하지 않는 일과성·영구성 심방세동 환자와 뇌졸중 또는 전신성 색전증 위험인자를 갖고 있는 환자에서 뇌졸중과 전신성 혈전색전증 예방에 와파린을 대체할 수 있는 전략으로 다비가트란이 유용하다”고 밝혔다.

심혈관사건 1·2차예방에 아스피린
- 무증상 말초동맥질환 환자에게는 (심혈관사건 1차예방을 목적으로) 1일 1회 75~100mg 아스피린 요법을 제안한다.
- 증상성 말초동맥질환 환자에게는 (심혈관사건 1차예방을 위해) 1일 1회 75~100mg 아스피린 또는 1일 1회 75mg 클로피도그렐의 장기적인 사용을 권고한다. 아스피린과 클로피도그렐을 병용하는 이중항혈소판요법은 사용하지 말 것을 제안한다. 와파린(moderate intensity)과 함께 항혈소판제를 사용하지 말 것을 권고한다.

ACCP는 “10년 이상 복용할 경우 심혈관 위험에 관계없이 사망률을 다소 낮출 수 있고, 중등도에서 고위험군의 경우 심근경색증 감소의 혜택과 주요출혈 증가의 위험이 면밀하게 균형을 이루고 있다”며 무증상 말초동맥질환 환자의 심혈관질환 1차예방에 아스피린을 권고했다. 증상성 환자의 심혈관질환 2차예방에는 아스피린과 클로피도그렐이 각각 권고됐으나, 둘을 함께 사용하는 이중항혈소판요법은 지지를 받지 못했다. 와파린과 항혈소판제를 함께 사용하는 전략 역시 적용에서 배제시켰다.